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首页合作平台在线期刊中华现代临床医学杂志2004年第2卷第10B期

降纤酶治疗急性脑梗塞的临床研究

来源:中华现代临床医学杂志
摘要:【摘要】目的通过大样本、随机、对照的临床研究,对降纤酶治疗急性脑梗塞的有效性及安全性进行客观评价。方法将在48h之内就诊的654例急性脑梗塞患者随机分为降纤酶组与对照组。评定的终点指标包括脑卒中的临床神经功能缺损程度评分,血浆纤维蛋白原(FIB)水平及D-二聚体(D-D)、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、纤溶酶......

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  【摘要】 目的 通过大样本、随机、对照的临床研究,对降纤酶治疗急性脑梗塞的有效性及安全性进行客观评价。方法 将在48h之内就诊的654例急性脑梗塞患者随机分为降纤酶组与对照组。降纤酶剂量为10U,静滴每日1次,连用3天,此后减量为降纤酶5U静滴,每日1次,连用7天;对照组每天予以脉络宁20ml静滴,每日1次,连用10天。评定的终点指标包括脑卒中的临床神经功能缺损程度评分,血浆纤维蛋白原(FIB)水平及D-二聚体(D-D)、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、纤溶酶原(PLG)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)的变化,进展性脑梗塞的发生率。结果 与对照组比较,降纤酶组24h内治疗者神经功能评分下降显著(P<0.01),且进展性脑梗塞的发生率明显低于对照组(P<0.05)。降纤酶组治疗后FIB显著降低(P<0.01),且24h和48h后D-D、tPA、PLG发生明显变化,表现为D-D、tPA的升高(P<0.01)而PLG的降低(P<0.01),没有增加出血事件及其他副作用的发生。结论 降纤酶能显著降低FIB,增强纤溶活性,是治疗急性脑梗塞安全有效的药物。
   
  关键词 急性脑梗塞 降纤酶 纤维蛋白原 纤溶活性
     
  【文献标识码】 A    【文章编号】 1726-7587(2004)10-1636-04
    
  Clinical study on effects of defibrase on acute cerebral infarction  

  Yuan Jianxin,Huang Yanbing,Gao Wenjing
    
  Department of Neurology,Kailuan Hospital,Tangshan063000.

    【Abstract】 Objective To assess the safety and efficacy of defibrase in the treatment of acute cerebral infarcˉtion by a large sample,randomized and controlled clinical trial.Methods 654patients suffered acute cerebral infarcˉtion within48hours were randomly divided into2groups:defibrase group and control group.Each patient in the defiˉbrase group was treated with defibrase of10u for the first three days and5u for the rest seven days,while those in the control group were given the Mai Luo Ning20ml/d×10.The end points included Clinically Neurological Deficits Scale of Stroke,the level of plasma FIB,D-D,PLG,tPA,PAI and rate of progressive stroke.Results Not only has the Neurological Deficits Scale of Stroke of defibrase group decreased significantly compared with control group(P<0.01),but also the rate of progressive stroke in defibrase group was lower thanthat in control group(P<0.05)when defibrase was used within24hours.The level of plasma FIB in the patients of defibrase group was significantly deˉcreased compared with that of the control group(P<0.01).The level of plasma D-D,tPAwas higher but the level of plasma PLG was lower than that of the control group after24,48hours(P<0.01)whereas the bleeding events and other adverses reaction were not increased as compared with the control group.Conclusion Defibrase treatment could decrease the level of plasma FIB significantly and enhance tPA activity.Defibrase treatment is a safe and effective apˉproach for acute cerebral infarction.

     Key words  acute cerebral infarction defibrase fibrinogen tPA activity  

  目前对急性脑梗塞进行溶栓治疗虽然取得了一定的效果,但仍有一些问题尚未解决:(1)绝大多数患者不能够在发病后6h内就医。(2)溶栓后易发生急性再梗塞。(3)并发颅内出血达5%~10%,一旦发生这种状况,治疗效果差、死亡率高。(4)对进展型脑梗塞的研究迄今未予足够的重视。因此,选择较理想的药物及合理的用药方法治疗急性脑梗塞仍然是目前的主要问题。降纤酶具有溶栓、抑栓及活血化瘀的作用,笔者于1999年12月~2003年12月较系统的观察了降纤酶对急性脑梗塞的治疗作用及对纤溶活性和纤维蛋白原的影响,对降纤酶治疗急性脑梗塞的有效性及安全性进行客观评价。

  1 临床资料

     1.1 病例入选标准 (1)首次发病或有卒中史但未留后遗症者;(2)临床表现为颈动脉系统卒中综合征;(2)发病时间<48h,符合1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的诊断标准;(3)非昏迷者,瘫痪肢体的肌力4级以下;(4)无下丘脑症状;(5)无出血及严重心、肺、肝、肾功能障碍或心房纤颤;(6)当前未应用抗凝及纤溶药物;(7)血小板计数≥8万/mm 3 ,出凝血时间在正常范围,用药前血浆纤维蛋白原含量>1.5g/L;(8)近期无大手术史;(9)收缩压<203mmHg,舒张压<100mmHg,或经用药物达到此水平者;(10)头颅CT除外出血;(11)年龄35~80岁;(12)治疗方案应征得家属同意并有记录。

     1.2 病例排除标准 (1)治疗前临床表现已出现明显改善;(2)轻微神经系统功能缺损;(3)未控制的高血压,收缩压>203mmHg或舒张压>100mmHg;(4)恶性肿瘤及妊娠;(5)其他:颅内动脉瘤、动静脉畸形;(6)昏迷:Glasgow昏迷量表的睁眼实验反应<2分为昏迷;(7)过敏体质,有药物过敏史或自身免疫性疾病史;(8)严重的心、肺、肝、肾功能障碍、休克及糖尿病酮症酸中毒者。其中对照组有68例,实验组有72例,因上述原因被排除。

     1.3 病例退出标准 (1)病情加重出现昏睡、昏迷等严重意识障碍;(2)治疗期间合并出血,包括颅内出血、胃肠道出血、血尿等;(3)出现严重的心、肺、肝、肾重要脏器功能障碍;(4)治疗期间纤维蛋白原降至0.5g/L以下,和(或)血小板减少至8万/mm 3 以下;(5)因药物过敏、自动出院、转科或转院而终止治疗。对照组45例,实验组58例在治疗期间因上述原因而终止治疗。

     1.4 入选病例一般资料 1999年12月~2003年12月共选择符合标准的患者654例,按收治的先后用抽签方法随机分为对照组及实验组。两组患者的年龄、性别、病情程度、发病时间、既往史、伴发病、神经功能缺损评分、一般实验指标等经统计学处理差异无显著性,具有可比性。对照组320例,男192例,女128例;年龄43~80岁,平均63岁,按发病后收治时间分为4组:a组3~6h22例,b组6~12h87例,c组12~24h101例,d组24~48h110例。结合临床、CT、MRI、经颅多普勒(TCD)、数字减影脑血管造影(DSA)及对照新世纪课程教材神经病学第四版有关急性脑梗塞的临床综合征验证,本组颈内动脉闭塞综合征84例,大脑中动脉闭塞综合征131例,大脑前动脉闭塞综合征105例。实验组334例,男200例,女134例;年龄43~78岁,平均63.4岁,亦按发病后收治时间分为4组:a组3~6h25例,b组6~12h89例,c组12~24h105例,d组24~48h115例。其中颈内动脉闭塞综合征90例,大脑中动脉闭塞综合征136例,大脑前动脉闭塞综合征108例。

  2 方法

     2.1 用药方法 对照组用生理盐水+脉络宁20ml静滴,每天1次,连用10天;降纤酶组用生理盐水250ml+降纤酶10U静滴每日1次,连用3天,此后减量为降纤酶5U静滴每日1次,连用7天。两组患者在临床观察期间除按规定方案进行治疗以外,可根据病情合并使用脱水剂、降脂药、降压药、钙拮抗剂、神经营养剂,及其他活血化瘀药物。用药期间均不用溶栓类、低分子肝素、阿司匹林等药物。

     2.2 检测指标 用药前及用药后3d、7d、14d、30d做临床神经功能缺损评分(1995年全国第四届脑血管病学术会议制定),根据新世纪课程教材神经病学第四版对进展性脑卒中的定义:“发病后神经功能缺失症状在48h内逐渐进展或呈阶梯式加重”,计算进展性脑卒中的发生率。用药前及用药后24h、3d、7d、10d检测FIB,其测定采用备肯公司纤维蛋白原含量测定试剂盒,测定方法为凝固法,所用仪器为STAGO全自动血凝仪。用药前及用药后24h、48h、10d检测纤溶四项。其中D-二聚体含量测定用ELISA法,其余三项用发色底物分解法,药盒由上海太阳公司提供,所用仪器为酶标仪StatFax-2600。

     2.3 统计学方法 采用SPSS10.0软件包进行统计学分析。计量资料采用t检验和方差分析,计数资料采用χ 2 检验,P<0.05差异有显著性。

  3 结果

     3.1 神经功能缺损评分 降纤酶组神经功能缺损评分下降明显,与同期对照组相比较,3~6h、6~12h及12~24h组差异均有非常显著性(P<0.01),见表1。

  表1 治疗前后神经功能缺损评分变化 (略)

     3.2 进展性脑卒中发生率 研究结果显示降纤酶组在发病后24h内用药者,进展性脑卒中的发生率与对照组比较明显降低,差异有显著性,其中3~6h组P<0.05,6~12h 及12~24h组P<0.01.而在病后24~48h用药者,进展性脑卒中的发生率与对照组相比差异无显著性,见表2。

  表2 实验组、对照组用药后进展性脑卒中发生率略

     3.3 纤溶四项的变化 本实验结果表明,降纤酶组纤溶四项在治疗后的3h开始出现变化,表现为tPA及D-D的升高,PLG和PAI的下降,即纤溶活性开始增强,但无统计学差异。而在治疗后的24h及48h分别与治疗前相比D-D、 tPA、PLG均有明显变化,差异有非常显著性(P<0.01),PAI虽然在治疗后24h有所下降,而48h以后又呈上升趋势,与治疗前相比差异无显著性。对照组治疗前后的改变无统计学差异,见表3。

  表3 降纤酶对D-D、PLG、tPA、PAI的影响略

     3.4 纤维蛋白原的变化 对照组及降纤酶组在治疗后24h、3d、7d、10d的血浆纤维蛋白原比较,降纤酶组明显低于 对照组,差异有非常显著性(P<0.01)。见表4。

  表4 降纤酶对纤维蛋白原的影响 (略)

     3.5 药物的不良反应和副作用 降纤酶组在治疗过程中除有19例发生应激性溃疡上消化道出血外,无一例发生颅内出血及皮下出血,治疗后肝肾功能检查均正常。

     4 讨论

  目前对抢救脑梗塞的理解是建立在缺血半暗带基础之上的。缺血半暗带指梗塞灶周围的脑组织,脑梗塞发生后短时间内,脑组织通过侧支循环得到有效的灌注,经适当治疗后脑组织可存活。临床上将此时间称为溶栓时间窗。大多数学者认为溶栓治疗的时间窗为6h之内,超过此时间则脑细胞不可逆性坏死,梗塞面积扩大。

    在人体外,降纤酶可通过切除血浆纤维蛋白原中的纤维蛋白肽A,引起血浆纤维蛋白原的凝集,形成纤维蛋白凝块,从而起到凝血的作用。然而在体内降纤酶不会激活凝血因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ,也不影响纤维蛋白肽β和血小板,所以由纤维蛋白原凝集产生的纤维蛋白凝块的侧链不能交连,所形成的纤维蛋白单体只能成为端对端的结构,而对这种 端对端结构的纤维蛋白单体在被纤维蛋白凝块所激活的纤维蛋白溶解酶的作用下十分容易降解,成为纤维蛋白降解产物(FDP),使纤维蛋白原不能形成血栓从而达到抗凝、防止血栓形成的作用。同时降纤酶可使内皮细胞分泌的纤维蛋白溶解酶原活化因子的抑制因子(PAI)减少,内源性的组织型纤维蛋白酶原激活剂(tPA)分泌增多,从而促使纤维蛋白溶酶原活化成纤维蛋白溶解酶;另一方面,降纤酶可减少Al-抗纤维蛋白溶解酶(AL-AP),促进纤维蛋白溶解酶降解纤维蛋白,而达到溶栓治疗的效果 [1]  。因此,降纤酶具有溶栓、抑栓的双重作用,达到治疗急性脑梗塞的目的。

    血浆tPA及其快速抑制物PAI是反映体内纤溶活性的重要指标 [2]  。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后,在经纤溶酶水解所产生的一种特殊降解产物,它的存在表明体内有纤维蛋白形成和溶解。可作为反映高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一 [3]  。本研究治疗前血浆纤维蛋白原及纤溶四项各指标A、B两组之间经统计学处理差异均无显著性。用药后可以看到降纤酶组用药24h后纤维蛋白原即明显下降,与同期对照组比较差异有非常显著性(P<0.01),至第3天降至最低点,此后虽稍有回升但一直保持较低水平。同时降纤酶组在用药后48h内纤溶活性维持在高水平状态,此后逐渐下降至第10天近于治疗前水平。在上述指标发生明显变化的同时,观察治疗过程中的3h、3d、7d、10d的神经功能缺损评分,降纤酶组24h内治疗者与同期对照组比较神经功能缺损评分下降显著(P<0.01)。这提示降纤酶起效快,效果好。在急性脑梗塞中进展性脑卒中占20%~40%以上。进展性脑卒中的特点为其病后在48h内逐渐进展,有的因局限性脑缺血逐渐进展,在1周左右病情还在加重或症状呈阶梯式加重。而降纤酶具有明显且相对持久的的降低血浆纤维蛋白原的作用,同时对纤溶活性影响的持续时间亦较长,因此它能有效的防治进展性脑卒中。从本研究结果可看出,在病后24h内治疗者降纤酶组进展性脑卒中的发生率明显低于对照组,差异有显著性。总之,本研究结果表明病后24h之内应用降纤酶不仅能有效治疗急性脑梗塞,而且能有效的防治进展性脑卒中,因此进一步提示降纤酶的治疗时间窗比溶栓药更宽。降纤酶最大的优点是除了降低纤维蛋白原之外,对凝血因子及血小板功能均无明显影响,故少有出血等并发症。

    本研究组中无一例脑出血发生,虽然出现上消化道出血,均 为用药当日发生,故考虑为梗塞所致应激性溃疡。虽然有文献报道降纤酶组出血率为7.1% [4]  ,但本组样本量小,不能就此说明降纤酶的安全性差。1997年Atkinson评价降纤酶治疗脑梗塞的有效性时,强调血浆纤维蛋白原降低至1.3g/L以下时治疗有效 [5]  。但是需要血浆纤维蛋白原于何种程度范围才能既起到积极治疗作用,又可使出血的可能性降到最低,至今没有一个确切的定论 [1]  。因此,在以后的工作中有必要进一步摸索用药剂量及给药方案,同时进一步观察降纤酶的远期疗效。

  参考文献

    1 姚声涛,陈佳林,田斌,等.降纤酶治疗急性脑梗塞的疗效及血浆纤维蛋白原改变的初步探讨.贵州医药,2003,27(5):396-398.

    2 夏鹏飞.急性脑梗塞患者血纤溶系统活性及降纤酶对其的影响.华南大学学报(医学版),2001,29(2):139-140.

    3 杜健,邵宏元,冯强,等.降纤酶治疗急性脑梗死血浆D-二聚体的研究.蛇志,2000,12(1):44-45.

    4 张玲如,石静萍,狄晴,等.降纤酶治疗急性脑梗塞的临床观察.中国新医药,2002,(12):24-25.

    5 Sherman DG,Atkinson RP,Chippendale T.Intravenous ancord for treatˉment of acute ischemic stroke,the STAT study:a randomized controlled trial.Stroke treatment with ancord trial.JAMA,2000,283:2395-2403.     

  作者单位:063000河北省唐山市开滦医院神经科 

  (收稿日期:2004-08-14) (编辑田 雨)

作者: 袁建新 黄燕冰 高文静 2005-9-22
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