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【摘要】 目的 评价他汀类药物（Statins）对骨质疏松症的治疗作用。方法 106例原发性骨质疏松症患者，随机分成试验组和对照组:试验组（58例）口服辛伐他汀（simvastain）20mg+元素钙600mg，每日1次。钙剂组（48例）口服元素钙600mg，每日1次。两组疗程均为100天。治疗前后分别进行血清钙（Ca）、碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OC）、尿肌酐（Cr）、尿羟脯氨酸（HOP）、双能X线骨密度（DEXA）测定和胸腰椎正、侧位X线片并进行比较。结果 治疗100天后，试验组56例、钙剂组46例获随访。试验组:与治疗前比较，除血清Ca治疗前后无明显变化（P>0.05）外，血ALP和血OC用药后均较用药前明显增加（P<0.01），尿HOP/Cr比值用药后较用前显著减少（P<0.05）。对照组:血清Ca、ALP、OC和尿HOP/Cr治疗前后无明显变化（P>0.05）。试验组治疗100天后腰椎和股骨干BMD明显提高（P<0.05）;钙剂组治疗100天后腰椎和股骨BMD均较治疗前明显下降（P<0.05）。结论 他汀类药物具有良好的治疗骨质疏松症作用，不但可以有效地缓解骨痛，还能激活成骨细胞、促进新骨形成、降低骨质疏松症的发病率。
关键词 辛伐他汀 骨质疏松症 新骨形成
Effect of Statins on the treatment about osteoporosis
Yang Jianhui，Chen Wulan，Cheng Hu，et al.
Department of Pain，First Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an710061.
【Abstract】 Objective To study the effects of simvastain on osteoporosis.Methods 106patients with osteoˉporosis were randomly divided into experimental group and control group.Patients of experimental group had received simvastain（20mg/d）and calcium（600mg/d）by taking orally for100days.Patients in another group had received calcium（600mg/d）for100days.The determination markers included serum-calcium，serum-ALP，serum-osteoˉcalcin，urinary-hypoxanthosine and urinary-hydroxyproline before and after treatment，and had being exmmed by DEXA.Results After100days treatment，56patients of experimental group and46patients of control group were folˉlowed-up.In experimental group:biochemistry markers had phanero-change besides serum-Ca.Serum-ALP and serum-OC had an obvious increases after treatment than before treatment（P<0.01）;urinary HOP/Cr had an obviˉous decreases after treatment than before treatment（P<0.05）;BMD of lumbar and hip spine had an obvious increase after treatment than before treatment（P<0.05）.In control group:Serum-Ca，serum-ALP，serum-OC and uriˉnary-HOP/Cr had no obvious changes（p>0.05）;BMD of lumbar spine and hip spine decreased significantly（P<0.05）.Conclusion Statins have a beneficial effects on treating osteoporosis，it can not only relieve pain but also acˉtivate osteoblast and new bone formation，and decrease incidence rate of osteoporosis.
Key words simvastain osteoporosis new bone formation
近年来有研究表明他汀类（Statins）药物可激活成骨细胞、促进新骨形成，从而抑制脱钙和增加骨量，降低骨质疏松症和骨折的发生率 ［1，2］ 。为进一步了解该药对骨质疏松症的治疗作用，我们通过对原发性骨质疏松症患者用辛伐他汀治疗前后血清钙（Ca）、碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OC）、尿肌酐（Cr）、尿羟脯氨酸（HOP）、双能X线骨密度（DEXA）和胸腰椎正、侧位X线片的观察比较，进一步探讨他汀类药物对骨质疏松症的治疗作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究入选患者106例，所有患者均有腰背酸痛、活动不便等主诉，符合1994年WHO提出的原发性骨质疏松症骨密度（BMD）诊断标准 ［3］ ，即腰椎前后位（L 2～4 ）骨密度（BMD）低于本地区同性别30～39岁均值2.5 SD（约20%）以上，排除继发性骨质疏松因素，近3个月内未使用过影响骨代谢药物。106例
患者随机分成两组，试验组（辛伐他汀+钙剂）58例，年龄56～78岁，平均64岁;对照组（钙剂）48例，年龄57～79岁，平均65岁。两组治疗3个月后，试验组56例、钙剂组46例获随访。
1.2 实验方法 试验组:每日早餐前1h口服辛伐他汀片（simvastain杭州默沙东制药有限公司生产）20mg，每日1次;同时每日口服钙尔奇D（苏州立达制药有限公司生产）1片（含元素钙600mg+维生素D125U）。钙剂组:口服钙尔奇D（含元素钙600mg+维生素D125U）1片，每日1次。两组疗程均为100天。两组患者分别于治疗前和治疗100天后进行血清Ca、ALP、OC及尿HOP/Cr比值测定，同时分别运用双能X线骨密度仪（DEXA，QDR-4500W型，美国Hologic公司生产）对腰椎和髋部BMD进行测定并摄胸腰椎脊柱正、侧位X线片。
1.3 统计学方法 用Bonferroni t检验进行治疗前后同组间的比较，以P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 临床症状改变 两组患者治疗前均有明显的腰背疼痛、体位变换痛及行动不便等主诉，治疗前疼痛评分两组间差异无显著性（P>0.05）。试验组（辛伐他汀+钙剂）接受治疗100天后患者症状明显改善，活动能力有所恢复。对照组（钙剂）治疗100天后患者症状有所减轻，但时有复发，有些患者需短期联合服用非甾类抗炎药物。两组治疗后疼痛改善有效率试验组为80.1%，钙剂组为57.5%，两组相比差异有显著性（P<0.05），治疗组显效率（44.3%）明显优于对照组（14.2%）。
2.2 两组治疗前后各项指标的检查结果 试验组:血清Ca治疗前后无明显变化，差异无显著性（P>0.05）。血清 ALP和血清OC含量用药后较用药前明显增加，差异有非常显著性（P<0.01）。尿HOP/Cr比值用药后较用药前显著减少，差异有显著性（P<0.05）。试验组治疗100天后腰椎和股骨BMD均较治疗前明显提高（P<0.05）。钙剂组:血清Ca、ALP、BGP和尿HOP/Cr治疗前后无明显变化，差异无显著性（P>0.05），钙剂组治疗3个月后腰椎和股骨BMD均较治疗前明显下降（P<0.05）。说明他汀类药物有刺激成骨细胞活性、促进骨形成的作用。见表1。
2.3 骨折随访情况 治疗3个月后对照组有2例出现新骨折:1例为椎体骨折，无明显自觉症状;1例为股骨颈骨折，已行关节置换术。试验组无一例新骨折发生。
表1 两组治疗前后各项指标的比较 （略）
3 讨论
随着老龄化人口的增加，作为老年性疾病之一的骨质疏松症引起了人们极大的关注。骨质疏松症是以骨量减少，骨的微观结构改变为特征，致使骨的脆性增加，以至易于发生骨折的一种全身代谢性骨骼疾病。他汀类药物目前主要应用于降低胆固醇、抑制心血管疾病，它可抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG Co-A）还原酶，从而降低肝脏胆固醇的合成 ［4］ 。而甲羟戊酸可阻断荧光素酶活性，骨的形成作用与此酶的抑制有关 ［5］ 。他汀类药物可刺激BMP-2启动子，可增加内源性BMP-2mRNA表达，而BMP-2信号传递对骨形成起重要作用［6］ 。另有报道称他汀类药物还可提高体外培养的新生小鼠颅盖骨成骨细胞的数量与新骨生成量 ［7～9］ ，同时其成骨作用已经临床实验证实 ［10］ 。
成骨细胞形成骨母质并钙化即成为骨细胞，骨细胞是骨的基本成分。成骨细胞能合成和释放碱性磷酸酶（alkaˉline phosphatase ALP），活性成骨细胞在早期发育的阶段内就富含ALP ［11］ ，而ALP是成骨细胞分化的早期指标之一，其表达随着细胞分化的发展而增强，是成骨细胞分泌的两种非胶原成分之一。其作用是水解有机磷酸释放出无机磷而作用于羟磷灰石的形成，是骨形成所必需的酶，它的表达代表着骨形成的状况，表明细胞分化和骨组织形成的开始。骨钙素是骨矿化不可缺少的物质，被认为是成骨细胞分化的中期指标，其作用为与晶体结合并沉积于胶原纤维。当骨形成和骨吸收耦联时，OC是反映骨转移的指标;当骨形成和骨吸收解耦联时，其是反映骨形成的指标 ［11］ 。因此血ALP和BGP的高低可直接反映机体骨合成代谢的活跃程度。从本实验中可以看出，辛伐他汀能刺激成骨细胞分泌ALP和BGP，促进成骨细胞的发育和代谢，使得有更多的羟磷灰石晶体与之结合并沉积于骨基质，从而加速骨基质的钙化，降低骨质疏松症和骨质疏松性骨折的发病率。这一 作用在骨密度测定中亦得到了相应的证实。另外从实验中也可以看出反映骨代谢的指标尿-HOP/Cr在试验组用药后较用药前明显降低，这也从侧面一定程度的反映出辛伐他汀对于骨的合成代谢具有一定的促进作用。
另外，国外文献报道和我们的实验结果均证实，单纯补钙不能有效治疗原发性骨质疏松症，必须联合应用促进骨形成的药物才能使骨量增加，起到治疗骨质疏松症、预防骨折的作用。过去由于缺乏促进新骨合成代谢的药物，对于骨质疏松的治疗一直局限于补钙和防止骨钙丢失方面，辛伐他汀在骨质疏松症治疗上的应用，无疑给我们提供了一个新的治疗骨质疏松症的方法。
参考资料
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作者单位:710061陕西西安交通大学第一医院疼痛科
（收稿日期:2004-07-19） （编辑田 雨）