结核性脑膜炎的诊断与综合治疗

    【摘要】 目的  总结结核性脑膜炎（结脑）的临床特点，探讨其诊断与综合治疗方法。 方法  回顾性分析65例结脑患者的临床资料。 结果  本组病例以中青年为主（20～59岁48例，占73.85%），大多数有典型结核中毒症状伴脑膜刺激征。PPD检查阳性8例（12.31%），血结核抗体阳性35例（53.85%），痰涂片找抗酸杆菌/结核菌培养阳性8例（12.31%），胸部CT阳性25例（38.46%），头颅CT阳性24例（36.92%）。脑脊液检查:颅内压升高26例（40%），细胞数升高39例（60%），分类以淋巴细胞为主，蛋白升高45例（69.23%），糖含量降低33例（50.77%），氯化物降低35例（53.85%），结核抗体阳性8例（12.31%），涂片找抗酸杆菌/结核菌培养阳性3例（4.6%）。54例经综合性治疗疗效显著，4例死亡，3例转外科治疗，4例自动出院。 结论  掌握结脑的临床特点及脑脊液改变，结合相关检查，综合分析，早期诊断，采取合理抗结核治疗，尽可能选用一线抗结核药物，强化期6～9个月，总疗程12～18个月;激素应早期、大剂量冲击，总疗程3～5个月，减量过早、过快易引起病情反复;同时降颅压、免疫支持治疗、及时纠正水电解质平衡紊乱等综合性措施可取得显著疗效。对于肝功能异常，INH、PZA被迫减量或停用者可考虑鞘内注药治疗，而对于脊椎结核或脊髓型结脑患者，反复鞘内注射则可能加重脊柱和脊髓损伤，甚至截瘫，应慎用。

    关键词  结核性脑膜炎 综合治疗 抗酸杆菌

    The diagnosis and multidisciplinary therapy of the tuberculous meningitis

    Wu Furong，Xiao Heping

    Shanghai Pulmonary Disease Hospital，Shanghai200433.

    【Abstract】 Objective To summarize the clinical features of the tuberculous meningitis（TBM），and to ex-plore the diagnosis and the methods of treatment.Methods The clinical data of65tuberculous meningitis patients were retrospectively analysed.Results Adolesents and adults are the main age group in this study（The ages of48cases were between20and59years old，accouting for73.84%），most of which had the typical tuberculous toxicosis symptom companied with meninges stimulate symptom.The PPD examionations in8cases（12.31%）were positive.The serum antibodies of tuberculosis（PPD-IgG）in35cases（53.85%）were positive.The sputum stain/culture for mycobacterium in8cases（12.31%）were positive.The chest computerized tomography in25cases（38.4%）had positive findings.The encephalon computerized tomography in24cases（36.92%）had positive findings.The cere-brospinal fluid examinations had the following findings:26cases（40%）had the raised intracranial pressure.39cas-es（60%）had the increased cellular account which classification was dominated by lymphocytes.45cases（69.23%）had the increased protein.33cases（50.76%）had the decreased glucose.35cases（53.85%）had the de-creased chloride.PPD-IgG is positive in8cases（4.3%）.54cases obtained remarkable curative effect by composi-tive treatment.4cases died，3cases resorted to surgery therapy.4cases automatically left hospital.Conclusion It can be obtained the remarkable curative effect by comprehending the clinical features and the changes in cerebrospinal fluid of the tuberculous meningitis，combined with correlative examinations compositive analyse，early diagnosis，and rational therapy.Use the first front antituberculosis drugs with6～9month of intensive therapy period and12～18month of total therapy period.Adjunctive therapy with corticosteroids should be administrated early which dosage should in large amount as for striking therapy.Total treatment duration is3～5month.It may cause the state of illness relapsed by early or quickly decrease the dosage of steroids.It is also helpful by decreasing the encephalic pressure，applying immunotherapy and supporting therapy，and rectifing the disorder of the balance of water and electrolyte.In the case that the liver function is abnormal and INH and PZA have to decrease the dosage or even have to end the ap-plication，it can be considered to administrate the antituberculosis drugs via the spinal sheath.Whereas，many times of injection via the sheath may lead to aggravate the damage to spinal column or spinal cord，even it may cause para-plegia，in the case of vertebra tuberculous and TBM of spinal cord.So sheath injection should be prohibit in this case.

    Key words tuberculous meningitis multidisciplinary therapy acid-fast bacillus

    结核性脑膜炎是肺外结核中的重症结核病，也是中枢神经系统结核病的最常见的类型，及时诊断和治疗十分重要。由于结脑脑脊液中结核菌的阳性率很低，又没有其他特异性检查方法，加之部分医务人员或非结核专业人员对结脑的临床表现缺乏认识和警惕性，易误诊及漏诊。本文回顾性分析65例结脑的临床资料，旨在探讨结脑的诊断及综合治疗方法。

    1 临床资料

    1.1 一般资料 本文65例结脑患者中，男37例，女28例;年龄7～78岁，平均37.49岁。其中7～19岁11例，占16.92%;20～59岁48例，占73.85%;60～78岁6例，占9.23%。病程多在2周～2个月，最长者达8个月。合并肺结核25例，合并全身多脏器结核2例，合并多浆膜腔结核1例，合并多组淋巴结结核6例，合并胸腰椎结核8例（其中椎体结核术后3例），合并糖尿病8例，合并肾病综合征2例，合并红斑狼疮2例，合并隐球菌脑膜炎1例，结核性脓胸术后1例，肾移植术后1例，人流术后1例。

    1.2 临床表现 发热56例（86.15%），其中高热29例（44.62%）;乏力65例（100%）;消瘦59例（90.77%）;头痛40例（61.54%）;恶心、呕吐23例（35.38%）;意识障碍22例（33.85%）;肢体麻木2例（3.08%）;肢体瘫痪8例（12.31%）;颅神经损害14例（21.54%）;尿潴留2例（3.08%）;癫痫样发作7例（10.77%）。

    1.3 实验室检查 PPD试验阳性8例（12.31%），其中1例（1.54%）有水疱。血清结核抗体阳性35例（53.85%）。血沉增快25例（38.46%），达28～85mm/h。痰涂片找抗酸杆菌/结核菌培养阳性8例（12.31%）。脑脊液检查:颅内压升高26例（40%），最高达40cmH 2 O以上;细胞数升高39例（60%），达15～1750×10 6 /L，分类淋巴细胞占70%～95%;蛋白升高45例（69.23%），最高达28.73g/L;糖含量降低35例（53.85%），最低达0.1mmol/L;氯化物降低35例（53.85%），最低达91mmol/L;结核抗体阳性8例（12.31%）;涂片找抗酸杆菌/结核菌培养阳性3例（4.62%）;墨汁涂片找隐球菌阳性1例（1.54%）。

    1.4 影像学检查 胸片或胸部CT:浸润型肺结核11例（16.92%），血型播散型肺结核14例（21.54%），伴有胸腔积液4例（6.15%），有肺门及纵隔淋巴结结核6例（9.23%），胸椎结核伴椎旁脓肿形成5例（7.69%）;腹部CT示腰椎结核伴椎旁脓肿3例（4.62%），肝结核2例（3.08%），脾结核1例（1.54%）;头颅CT示颅内病灶17例（26.15%），脑积水7例（10.77%）。

    1.5 诊断 结脑的诊断依据:（1）临床上有明显结核中毒症状，伴或不伴有脑膜刺激征;（2）脑脊液检查:压力正常或升高，细胞数升高，分类以淋巴细胞为主，蛋白含量升高，而糖及氯化物降低;（3）可伴有肺结核、结核性胸膜炎、胸腰椎结核等脑外结核表现;（4）PPD试验阳性;（5）血及脑脊液结核抗体检查阳性;（6）痰及脑脊液涂片找抗酸杆菌或结核菌培养阳性;（7）诊断性抗结核治疗有效。符合上述（1）、（2）、（3）条或以上者即可作出诊断。

    2 治疗

    2.1 基础治疗 65例患者急性期均给予卧床休息（头部抬高15°～20°），持续吸氧，严格控制出入量，输入液体以糖盐水或生理盐水为主，并给予脑代谢活化剂及免疫支持治 疗，饮食上给予高热量、高维生素、易消化饮食，同时及时纠正水电解质平衡紊乱。

    2.2 抗结核治疗 对于病情危重、神志不清或合并肝功能异常者，治疗初期选用对胃肠道及肝功能影响较小的抗结核药物，以静脉给药途径为主，一般用链霉素0.75g/d肌注或阿米卡星0.4g/d+异烟肼0.6～1.2g/d+对氨基水杨酸钠6.0～12.0g/d+氧氟沙星0.3～0.6g/d静滴，酌情加利福喷丁0.3～0.45g，每周2次，吡嗪酰胺0.25～0.5g，每日3次，口服/胃管内注入。待病情改善后逐步改为HRZE（S）强化治疗，治疗方案为6～9HRZE（S）/12～18HRE（其中SM为2～3个月）。

    2.3 肾上腺皮质激素的应用 在合理抗结核治疗同时，尽早加用激素治疗，一般予地塞米松（DXM）10～20mg/d静滴，待临床症状及脑脊液化验结果明显改善后逐渐减量，首次减量在激素治疗开始后3～5周，以后每2周减1次，每次减量2.5～5mg，直至DXM减为5mg，以后改为强的松30mg/d，每10～14天减5mg，减完为止，总疗程3～5个月。2.4 降颅压治疗 有高颅压患者均及时加用脱水剂治疗，一般选用20%甘露醇250ml，每6～8h1次快速静滴;若甘露醇、速尿、地塞米松三药联用，则降压效果更佳;如经过积极脱水治疗仍难以控制高颅压时，则及时转神经外科行侧脑室引流术或开颅减压术。

    2.5 鞘内注药治疗 65例患者中有29例行鞘内注药治疗:INH50mg+DXM2mg，2～3次/周，3～41次不等，并每周留取脑脊液送检。

    3 结果

    65例结脑患者中54例（83.08%）临床症状在2个月内消失，4例（6.15%）死亡，3例（4.62%）因脱水治疗无效而转神经外科行侧脑室引流或开颅减压治疗，另有4例（6.15%）因经济困难而自动出院。54例治疗2个月时复查脑脊液明显好转，影像学检查示肺内病灶及颅内病灶明显吸收，随访6个月～2年余，无一例病情反复。29例鞘内注药组中好转24例（82.76%），死亡2例（6.90%），转外科1例（3.45%），自动出院2例（6.90%）。与非鞘内注药组比较，两组差异无显著性（P>0.05），详见表1。

    表1 鞘注组与非鞘注组治疗转归比较 （略）注: * P>0.05

    4 讨论

    本组患者男女之比约1.3∶1，平均年龄为37.49岁，其中20～59岁48例，占73.85%。结脑大多数具有典型结核中毒症状伴脑膜刺激征、意识改变以及脑外结核症状等，本组病例显示发热占86.15%（其中高热占44.62%），乏力占100%，消瘦占90.77%，头痛占61.54%，恶心、呕吐占35.38%，意识障碍占33.85%，合并肺结核占38.46%，合并多组淋巴结结核占9.23%，合并椎体结核占12.31%（其中椎体结核术后占4.62%）。PPD试验不是结脑的特异性诊断依据。在病情重、高热、使用免疫抑制剂或患有免疫系统疾病的情况下，PPD试验常阴性。本组患者PPD试验阳性仅占12.31%，因此PPD阴性并不能排除结核性脑膜炎。脑脊液细菌学检查阳性是确诊的金标准，但阳性率常常很低，早期更低，本组阳性率仅占4.62%，与文献报道一致。目前结脑诊断主要依靠临床症状、脑脊液化验及影像学检查等，而本组脑脊液细胞数升高占60%，分类以淋巴细胞为主，蛋白含量升高占69.23%，糖及氯化物降低分别占53.85%，伴有脑外结核42例（64.62%），另有8例痰细菌学阳性进一步支持诊断。

    结脑预后好坏的关键是诊治的早晚及治疗的恰当与否。为提高结脑的治愈率，减少或减轻后遗症的发生，应及早就诊，及时给予合理有效的综合性治疗，尤其是全身合理的抗结核药物治疗。强调早期全身营养支持治疗，也是关键的治疗措施之一。目前一些结脑患者首诊于非结核专业的医疗单位，由于接诊医师对结脑缺乏认识，对结核病的规范治疗不够重视。化疗不够充分或激素使用不当，导致一些患者延误诊断、病情恶化、甚至危及生命。

    对本组资料的回顾性分析，笔者对结脑的治疗体会是:（1）尽早给予全身抗结核药物治疗:一方面要遵循早期、联用、适量、规律和全程的化疗原则，另一方面是要选择有杀菌作用且能顺利通过血脑屏障，在脑脊液中有较高浓度的药物 ［1］ 。INH、RFP、PZA、SM在各种结核病的治疗中被认为是4种主要的杀菌药物，其中INH、PZA能自由通过血脑屏障，而SM、RFP只能部分通过炎性血脑屏障。INH和RFP在杀菌、灭菌方面有协同作用，是治疗成功的基础 ［2］ 。PZA对酸性环境中处于静止状态、持续存在和缓慢生长的细菌灭菌作用最强，与INH、RFP并用效果更佳 ［3］ 。但由于就诊时不少患者已存在一定的意识障碍、肝脏损害或全身衰竭，难以承受HREZ强化治疗，治疗初期必须尽可能减少口服用药，宜以静脉抗结核药物为主，酌情用DL473代替PZA，同时积极护肝及营养支持治疗，待病情改善后，逐渐调整至正规治疗方案。由于只有INH及RFP能自由通过血脑屏障，且INH副作用较小，因此INH用量较常用量要大，一般为0.6～1.2g/d，本组患者未常规使用维生素B 6 ，仅1例（1.45%）发生末梢神经炎;PZA用量为1.5～2.0g/d，未见明显不良反应。治疗分两个阶段 ［4］ :①强化治疗阶段，使病情得到控制，症状尽快消失，持续6～9个月。②巩固治疗阶段，根据病情用药做彻底治疗，减少复发，时间1～1.5年。结脑最适宜的疗程目前意见不一，国外学者 ［5，6］ 主张9个月，香港学者指出结脑不同病期，疗程应有所不同，Ⅰ期、Ⅱ期疗程9～12个月足够，但Ⅲ期（昏迷、颅神经损伤）疗程至少12个月，一般为18个月。国内不少学者认为总疗程应18～24个月为好。总之，结脑的化疗疗程应不同于肺结核，不论强化期还是总疗程应该长于肺结核化疗。一旦确诊为耐药结核，则应根据药敏试验结果及时调整用药，疗程也应 适当延长。本组65例患者中除4例死亡，3例转外科，4例因经济困难而自动出院外，其余54例均取得显著疗效，随访6个月～2年余无一例病情复发。而4例死亡患者中有3例因全身情况差、合并严重肝功能异常、一线抗结核药物长期不能使用导致结脑病情急剧恶化;另1例因继发严重肺部感染导致ARDS，继而全身多脏器功能衰竭而死亡。（2）肾上腺皮质激素的应用:合并使用激素治疗结脑的疗效已为大多数学者所公认。但对治疗指征、剂量、给药方式和疗程尚有分歧。由于激素有以下多种作用 ［1］ :①降低毛细血管和细胞膜的通透性，减少炎性反应，减轻脑水肿和颅内压。②减轻继发的动脉内膜炎、神经根炎和脑软化，减少脑缺血和脑梗死。③抑制脑脊液的分泌。④抑制纤维结缔组织增生，减轻颅底和椎管的粘连和阻塞，减少瘢痕形成。⑤抑制海士曼反应，防止患者急性期死亡。⑥改善应激能力和一般状况，促进食欲，减少抗痨药物的毒性反应。对于结脑患者使用激素治疗笔者体会是，早期、大剂量、疗程在3～5个月是有益的，未见明显副作用，而激素减量过早、过快，均易引起病情反复，甚至导致治疗失败。（3）鞘内注药治疗:本文65例患者中有29例行鞘内注药治疗，结果24例病情好转，与非鞘内注药组比较两组差异无显著性（P>0.05）。而对于胸腰椎结核或脊髓型结脑患者，反复鞘内注射既增加患者痛苦，又增加局部刺激，且术后要平卧4.5～6h，患者难以配合，且可能加重脊柱和脊髓损伤，甚至导致截瘫，应慎用。本文有8例胸腰椎结核未行鞘内注药治疗均取得显著疗效。只有出现肝功能异常，INH、PZA被迫减量或停用时，才考虑鞘内注药治疗。（4）全身营养支持治疗及降颅压、对症处理:本组患者病情均较重，全身情况较差，早期应给予营养支持治疗，并及时纠正水电解质平衡紊乱，使患者精神、胃纳好转，尽快能配合一线抗结核药物治疗。

    参考文献

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    （编辑商志伟）

    作者单位:200433上海市肺科医院