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胆固醇（cholesterol）是哺乳动物体内重要的活性物质，对于维持细胞的结构功能有重要作用。一直以来，胆固醇与冠心病（CHD）的关系是研究的热点，故对胆固醇的代谢和转运的研究将对于了解胆固醇在体内含量的变化对机体的影响及治疗CHD等有重要作用。近年来，雌激素对血脂影响的研究也是一个热门。本文从胆固醇的代谢和转运、雌激素对血脂的影响两个方面对胆固醇研究的新进展进行综述如下。
1 胆固醇在体内的转运与代谢
1.1 ATP结合盒转运子（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1） 胆固醇的逆转过程至少有两种途径 ［1］ :其一为胆固醇的被动扩散途径，即水性扩散通路;其二为胆固醇的主动转运途径，即载脂蛋白介导的通路。在水性通路中，胆固醇自发的从细胞解除吸附，并在细胞外与脂蛋白受体结合，对于许多细胞来说，这是一条胆固醇流出的基本通路。但是，直到1999年，人们才发现主动转运细胞内胆固醇至细胞外的基因为ABCA1基因 ［2］ 。2000年8月Sci-ence ［3］ 报道:增加ABCA1的功能不仅能使巨噬细胞中胆固醇外流增加，提高胆固醇逆转运，而且可使肠黏膜细胞中的胆固醇分泌增加，胆固醇吸收减少。反过来，胆固醇和cAMP对ABCA1的诱导具有单独与协同作用的机制，特别是在转录水平上 ［4］ 。
ABCA1是载脂蛋白A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）的受体，它在细胞表面与apoA-Ⅰ的结合是胆固醇外流所必需的，同时，ABCA1还促进高密度脂蛋白（HDL）的合成，减缓HDL的分解，从而促进胆固醇外流 ［4］ 。ABCA1是细胞内胆固醇流出至贫脂或无脂的HDL前体或apoA-Ⅰ的调节子，在HDL合成和胆固醇逆转过程中起重要作用。而ABCA1基因表达受核受体的高度调节，主要是通过2个核受体超家族成员、细胞内转录因子，肝X受体（Liver X receptor，LXR）和视黄酸X受体（retinoid X receptor，RXR）的调节，当配体和他们结合，启动靶基因，促进靶基因的转录 ［5］ ，其调节胆固醇流出如图1。
图1 核受体对ATP结合盒转运子转录和细胞流出胆固醇的调节
目前发现这些受体的高亲和力配体和靶基因对脂肪和能量代谢起重要作用。LXR只有和另外一个核受体RXR形成二聚体时，才能和基因启动子结合，因此这些二聚体又称为“准许二聚体”，RXR和其特异性配体均能启动靶基因的转录，由于RXR的这种特性，可通过RXR及其配体对多种靶基因进行调节。当LXR和RXR形成二聚体时，结合至靶基因（如ABCA1）启动子上的识别序列（称为DR-4元件，DR-4元件是由4个碱基对分隔的重复冗长RGAC-CA），当它们的配体作用在受体的结合域时，刺激靶基因转录，位于转录起始位点附近的RNA聚合酶也被激活，生成多种mRNA拷贝数 ［6］ 。
高胆固醇饮食小鼠肝脏内生成的氧化固醇是核受体LXR的配体，因而启动LXR可增加7α-羟化酶的转录。7α-羟化酶是胆固醇生成胆酸过程的关键性限速酶，因而促进胆酸分泌至小肠，可减轻饮食所致的胆固醇超负荷;而RXR配体的作用表现为抑制胆固醇的吸收。且它们同时能明显增加细胞内胆固醇外流至贫脂的apoA-Ⅰ，提示这些核受体的配体能增加胆固醇逆转运和HDL的合成 ［5］ 。因此，对ABCA1基因的调节可影响和调节体内胆固醇含量，以治疗由于胆固醇高低所引起的疾病。
1.2 Caveolae-Caveolin 研究发现细胞膜上直径约为50～100nm，富含胆固醇和磷脂的特异性凹陷结构———Caveolae，是胆固醇流出的主要部位 ［7］ ，而Caveolin则是Caveolae区域胆固醇转运和流出的关键蛋白［8］ 。游离胆固醇（FC）移出率与Caveolae上的FC含量和Caveolin mRNA水平成正比，胞内FC增加使Caveolin表达增加。反过来，Caveolin表达增加又促进胆固醇流出 ［9］ 。Caveolin的反义核苷酸在降低Caveolin mRNA的同时抑制FC的流出。Caveolae和Caveolin共同参与细胞内胆固醇调节，维持胆固醇进出平衡 ［8，9］ 。Caveolae-Caveolin的功能受氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）、H 2 O 2 及胆固醇氧化等的影响，介导细胞胆固醇进出的平衡机制受损 ［8，9］ 。
2 雌激素对血脂的影响
近年来，关于血脂代谢紊乱特别是胆固醇代谢的紊乱对女性CHD患者的影响越来越受到重视，特别是绝经后期女性，由于其生理条件所致雌激素水平严重下降，可能是导致脂类代谢异常及CHD发病率及死亡率增高的主要因素之一。
女性血总胆固醇水平随年龄的增长而逐渐升高，特别是绝经后进行性升高 ［10］ ，同时体内雌激素水平有随年龄的增长而逐渐降低的趋势，特别是绝经前与绝经后之间的差异更明显。王冬梅等 ［11］ 对绝经后期女性冠心病患者及45例非冠心病（对照组）进行血脂和雌激素的测定，并进行相关分析。结果显示绝经后期女性CHD、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白-α［LP（α）］水平明显高于对照组;HDL-C、雌二醇（E 2 ）含量、CHD组显著低于对照组。这表明绝经后妇女血脂谱的异常与E 2缺乏有关，因而绝经后E 2 水平严重降低，可能是导致脂代谢异常。张保才等 ［12］ 研究也发现老年女性雌激素失调与脂代谢异常有显著相关。
然而绝经后妇女雌激素缺乏可能影响绝经后妇女血清胆固醇脂转运蛋白（CETP）水平，研究发现绝经后妇女CETP水平明显低于绝经前和围绝经期妇女 ［13］ ，而CETP是血脂HDL-C水平最重要的决定因素之一。它介导HDL、LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）之间胆固醇脂（CE）与TG的交换，在胆固醇逆转运中起关键作用 ［14］，CETP水平的降低，可使胆固醇的逆向转运减少，使血清中的胆固醇含量升高。然而也有研究表明 ［15，16］ :雌激素能抑制肝脏脂酶的活性，使HDL-C水平升高，同时增加细胞表面低密度脂蛋白受体（LDL-R）的表达，加速肝脏摄取LDL-C，还通过加速肝脏将胆固醇转化为胆汁酸，促进胆固醇从体内的清除。临床实验证明，绝经后妇女使用雌激素替代治疗，能改变其体内激素水平，改善血浆脂蛋白代谢 ［17］ ，可有效地降低绝经后高脂血症妇女的TC及LDL-C水平、升高HDL-C水平 ［18］ 。然而也有研究表明 ［19］ :雌激素水平与TC、TG、LDL-C呈负相关，与HDL-C无相关性，HDL-C在妇女一生中较稳定。故雌激素对HDL-C的影响还有待进一步研究确定。
近年来有研究发现:雌激素可以刺激肝脏内胆固醇代谢酶的合成，可能抑制肝脏β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶和7α-羟化酶活性，使TC等合成降低 ［20］ 。予雌激素后，胆汁排出减少，胆酸池扩大，抑制TC的合成，使血浆TC降低 ［21］ 。
3 总结和展望
进一步研究胆固醇在体内的转运和代谢过程，有助于研究和治疗胆固醇引起的相关疾病，并为新药的开发开拓新思路。然而对胆固醇的研究还有很多机制未明，还有待我们进一步研究。
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（编辑刘 静）
作者单位:524023湛江广东医学院（ * 指导老师， △ 通迅作者）