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肝炎、肝硬化、肝癌是目前人们对乙型肝炎形容的三部曲，在临床上我们发现很多患者，在肝炎、肝硬化之间存在着漫长的肝纤维化阶段，在这一阶段，进行积极有效的治疗，延缓病情的发展，提高患者的生存质量是很有必要的。目前国际、国内有关肝纤维化的研究很多，下面就有关方面的问题综述如下。
1 当前对肝纤维化和肝硬化的认识
肝硬化可以定义为肝实质纤维化的最终结果阶段，有结节形成及肝功能改变。过去认为肝硬化是不可逆的，但现在有充分的证据说明肝硬化通常可能是可逆的。肝纤维化及肝硬化是由包括病毒、自身免疫、药物、胆汁性及代谢性疾病引起的慢性肝损伤造成的结果，其临床表现较广泛，从完全无症状到肝衰竭。约40%的肝硬化患者是无症状的，有10%以上的患者表现为进展性的恶化，且不可避免地发生腹水、静脉出血或脑病等并发症。50%这类患者在5年内死亡，其中70%直接死于肝病。无症状者可能在常规检查中或在尸检时发现，在美国估计肝硬化为总人口的360/10万，他们中大多为慢性病毒性肝炎或酒精性肝病。尽管病因不同，但肝硬化损伤组织学的分子成分都是相同的，由细胞外基质（ECM），Ⅰ、Ⅲ型胶原，硫酸蛋白烯糖及糖蛋白组成，这些成分沉积在肝的Disse腔，叫做肝窦的毛细血管化，并直接和肝功能减退有关。
实际上纤维化导致的肝硬化可能是任何慢性肝病伴随的，以肝胆变形及炎症为特征。全球有大量的病毒性肝炎或脂肪性肝炎伴有酒精性肝病或肥胖，其他病因包括寄生虫病（如血吸虫病）、自身免疫肝胆病、肝细胞及胆管上皮的肿瘤、代谢紊乱病包括肝豆状核变性、血色病及各种贮藏过多症、慢性炎症如肉瘤样病、药物中毒如甲氨蝶呤或维生素A过多，纤维化的自然变化认识得最完全的是HCV和HBV及包括酒精性肝炎和非酒精脂肪肝（NASH）。而对其他疾病的肝纤维化的进展形式则知之甚少，但肝硬化的发生，典型者需要几年到几十年，其中有2种可能是例外:（1）新生儿肝病—新生儿胆道闭锁可能在出生时即有很严重的肝硬化;（2）因HCV或HBV致肝硬化而进行肝移植，可发生迅速恶化的胆汁淤积，并在数月内肝硬化复发而需要再移植者，即所谓“暴发性肝硬化”。对此虽不能清楚地解释，但说明纤维化不都是缓慢进展的。
2 肝病与纤维化的相关性
2.1 HCV纤维化进展依据 （1）病毒量或基因型和纤维化无关系，甚至这些因素对大量抗病毒治疗的冲击亦无反应;（2）人的多种形式助催化剂（如TGFβ1及血管紧张素）可能和纤维化的危险性相关，且与常用的纤维化标志危险性相一致;（3）宿主的免疫表型可能是关键性的，因为应用免疫抑制剂的患者可更迅速恶化。HCV迅速恶化的危险因素包括 ［1］ :（1）老年人感染时;（2）HBV和酒精（>50g/d）同时诱发的肝病;（3）男性;（4）体重指数增加;（5）肝移植后HIV感染或应用免疫抑制剂;（6）铁超量。纤维化恶化率的测定对医生和患者的价值有:（1）可提出纤维化实际阶段及估计对IFN-α和IFN-α/利巴韦林治疗的可能反应，因纤维化恶化阶段（F3或F4）通常对抗病毒治疗反应率较低;（2）如果间隔时间很长，纤维化进展很慢，则其抗病毒治疗不是很迫切的，可以等待更有效的、和/或安全的、较好耐受的治疗;（3）能估计肝硬化发生的近似时间，如果最后的结果是临床的肝衰竭，那么在肝硬化确立后，可能需要10年以上。一旦肝硬化及其合并症发生，需要应用广泛的系统包括Childs-Pugh及肝病终末阶段模式进行预测。
2.2 HBV与病毒因子和纤维化关系 已证明HBV的炎症活动与病毒因子（包括E抗原）和纤维化有关，HBV基因型亦与纤维化有关。而在迅速恶化的“纤维性胆汁淤滞性肝炎”的过程中并未发现危险因子，经细胞及分子学检测亦未发现病因。但抗病毒治疗可明显地得到改善，不仅血清学的检测而且在病理学的炎症及纤维化方面亦有改善。
2.3 酒精性肝病 滥用酒精者，若继续饮酒，纤维化则明显恶化。通常酒精性肝病的脂肪性肝炎有体重增加及血糖升高的两个临床征象。病理上有中心周围纤维化（中心玻璃样硬化）带来全小叶硬化的高危险，特别是继续饮酒者几乎均如此。
2.4 肥胖与纤维化 通常肥胖（体重指标>28kg/m 2 ）纤维化的严重度与肝硬化的危险有关。其他危险因素，包括:坏死—炎症的严重度;ALT>2倍正常值;和/或ADT/ALT>1;年龄大;甘油三酯升高;胰岛素抵抗和/或糖尿病及高血压。这些情况可互相交叉，如:肥胖和胰岛素抵抗、空肠—回肠短路、胃肠外营养及体重快速增加等。而其他危险因子，如:老年人抗氧化剂减少、血管紧张素肽酶、血管紧张素活性在高血压时增高，但均不很确实。Ratziu报道了临床生物学标志，结合年龄、BMI、甘油三酯及ALT，在除外纤维化时其否定价值100%。
3 肝纤维化和肝硬化是可逆的
大量清除乙型肝炎、丙型肝炎病毒的患者和在许多动物模型均获得了肝硬化可以逆转的证据。如用IFN/利巴韦林清除HCV后可见肝硬化亦能减退。一组150例患者应用上述联合治疗的肝硬化中，半数按Metavir纤维化分期标准有减少，且有几例减退Ⅱ期以上。影响逆转的因素包括:（1）肝硬化的持续时间，较长期的胶原交叉连接影响酶的降解敏感性降低;（2）胶原总量及其他瘢块分子量，可能导致酶对大块瘢痕难以达到理想的效果;（3）减少基质降解酶的表达或功能抑制蛋白持续升高。
4 抗纤维化治疗
目前肝纤维化的治疗仍然是一项困难工作，且治疗药物必须首先建立在安全的和基本上证明有效的药物。抗纤维化治疗的框架应包括 ［2］ :（1）注意预防原发病的损伤;（2）减少炎症或宿主反应以避免激发HSC活化;（3）直接下调HSC的活性;（4）降低HSC的增殖、纤维发生、收缩力及/或炎症前的反应;（5）刺激HSC的凋亡;（6）增加瘢痕基质的降解，刺激晚期细胞产生蛋白酶，或下调其抑制物，或直接应用基质蛋白酶。
现已证明熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化的纤维化有一定疗效;维生素E的抗氧化剂证实有抗纤维化作用;IFN-γ在HCV的肝纤维化中是下调的，HGF可能通过抑制HGF1的活性而抗纤维化。草药及其化学衍生物均发现有抗纤维化作用。小分子酪氨酸激酶拮抗物及其复合物在肝纤维化时可阻碍细胞因子受体或细胞内信号。
已确定基质产物抑制物是抗纤维化的最初目标。尝试直接阻碍基质合成或间接抑制最重要的纤维发生因子TGF1的活化。稳定Ⅰ型胶原mRNA是在肝纤维时下调此基因的重要形式。在培养的肝细胞内能用分子诱导物抑制其mRNA水平。TGFβ拮抗物已广泛应用于试验中，因为中和这种潜在的细胞因子对抑制基质产物及促使基质降解有双重疗效。以可溶性TGFβ受体及其他中和细胞因子在制剂包括单核细胞抗体及金属蛋白酶抑制物在培养及动物中能阻碍TGFβ的活化。内皮因子-1是通过HSC调节其损伤收缩性调节血流的重要介导物，其拮抗物已在抗纤维化门脉高压中试用，可降低内皮细胞素及增加NO的生理反调节。卤夫酮是抗球虫合成物，可通过阻碍胶原单位表达有抗纤维化作用，并应用于包括肝脏在内的一些抗纤维化。最近研究用曲霉素诱发HSC凋亡可降低CCl 4引起的肝纤维化。在肝病抗纤维化治疗需要诱发基质的吸收，并防止新的瘢痕沉积。TGFβ拮抗物通过下调TIMPs及增加间质胶原酶活性刺激基质降解，亦可直接应用于金属蛋白酶mRNA进行肝纤维化的基因治疗。
参考文献
1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8:324-329.
2 中华医学会肝病学分会肝纤维化学组.肝纤维给诊断及疗效评估共识.中华肝脏病杂志，2002，10:327-328.
（编辑云 兆）
作者单位:255067山东省淄博市第四人民医院