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乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝细胞病毒，多数感染者可无临床症状，血清标志物（HBV-M）检测是乙型肝炎感染的重要依据。而HBsAg的阴性及抗HBs的出现一直认为HBV清除和临床痊愈的标志。随着分子生物学等技术在病毒检测中的应用，近年来发现部分复制水平较低的乙型肝炎病毒携带者血清中检测不到HBV表面抗原（HB-sAg），这种感染状态可发生于抗HBs或抗HBc阴性的患者;也可见于HBV标志物全阴性的患者;部分HBsAg阴转的急性或慢性乙肝患者，其血清中仍可检测到低水平HBV-DNA或肝组织中检测出HBsAg或HBcAg，从而提出“隐匿性HBV感染”的概念 ［1］ 。由于HBsAg阴性HBV感染难以用常规方法检出，成为较复杂的流行病学和临床问题。本文就隐匿性HBV感染产生的原因、临床意义综述如下。
1 隐匿性HBV感染的发生机制
隐匿性HBV感染的发生机制目前仍不十分清楚，可能与基因变异、病毒复制和表达水平过低或宿主方面等因素有关。
1.1 HBV基因变异 20世纪80年代以来，人们就开始观察这种现象，并把其归咎于S基因突变或相关区的基因重排，至HBsAg抗原性发生改变，导致HBsAg与单克隆抗体的亲和力下降，现有试剂难以检测，易对人群造成漏检;另外近年来发现X区基因突变抑制了X-Pro的转录活性及对病毒增强子和启动子的作用，影响HBsAg的表达 ［2，3］ 。
1.2 HBV低水平复制性乙型肝炎患者，虽然不能用常规血清学方法检测到HBV，PCR扩增法却能检出HBV-DNA，尤其近年来检测技术的进步，对HBV的检测水平可达10 1 ～10 2 copy/ml。许多研究 ［4～6］ 对HBsAg阴性而HBV-DNA阳性的肝炎患者检测发现，HBV感染的重要特征是循环中病毒DNA水平及肝组织细胞中病毒基因组的拷贝数均低，揭示病毒增生水平低而致其不易检出可能。
1.3 HBV-DNA的基因整合 在HBV隐匿性感染的病例，有时血清中HBsAg为阴性，肝组织中HBsAg和HBcAg也呈阴性，但在肝实质细胞中可查见完整的病毒序列，揭示肝内有低水平的病毒复制。值得注意的是，在肝组织中检测到病毒DNA更多的是不完整的基因组片段，这可能代表整合型病毒DNA，其相应的转录体也能被检测到 ［7］ ，尤其是相对于X基因的部分。HBV-DNA的整合可导致DNA序列重排，进而影响HBsAg的表达，而当机体的免疫系统被抑制时，HBsAg等免疫学标志物可能再次出现。
1.4 病毒重叠感染或其它因素对HBsAg合成的干扰 HBV复制及基因表达也可因肝细胞受到其它病原体重叠感染而受到抑制。丙型肝炎病毒（HCV）的重叠感染能抑制HBV复制，并已得到体外试验的证实，丁型肝炎病毒（HDV）以及血吸虫感染同样能抑制肝实质内HBV的活性 ［8］ 。最近的观察显示，导致DNA损害的化学物质能够抑制HBV复制，这一过程是P53蛋白依赖性的，位于转录水平 ［9］ ，胰岛素 ［10］ 亦可能抑制HBsAg的产生，这可能与其早期的糖原过度蓄积有关。
1.5 宿主免疫应答异常 宿主免疫应答异常也是HBV隐匿性感染的一个因素。一般认为，有力的细胞免疫介导的免疫应答是终止HBV病毒的主要机制，但在机体免疫功能低下或免疫耐受状态下，可能无法清除低水平的病毒而出现隐匿性HBV感染。
1.6 ELISA检测的敏感性不高或HBV-DNA检测呈假阳性 Acharya S等 ［11］ 以高敏感性的P-AP/HHTTO方法检测到ELISA检测HBsAg阴性患者血清中存在持续性HBsAg阳性。
2 HBV隐匿性感染的临床意义
2.1 HBV隐匿性感染者是HBV母婴传播途径的重要传染源 HBV可以在肝细胞长时间隐藏，HBV可以持续低水平复制，故有学者认为常规检测方法发现不了的HBV低水平感染是乙型肝炎疫苗免疫失败的主要原因之一;HBsAg阳性孕妇生产婴儿均要进行主动与被动免疫，而HBsAg阴性孕妇生产婴儿主要是被动免疫，有报道HBsAg阴性HBV自然感染孕妇也可发生宫内感染，因此，HBV隐匿性感染者是HBV母婴传播途径的重要传染源。
2.2 HBV隐匿性是不明原因肝病的主要原因之一 Bre-chot C等 ［12］ 对不明原因慢性肝病患者进行肝组织及血清荧光定量PCR测HBV-DNA，发现隐匿性乙型肝炎是不明原因肝病的主要原因之一。
2.3 输血后HBV肝炎 自从筛除HBsAg阳性供血后，HB-sAg阴性输血后肝炎仍时有发生。在HBsAg阴性健康献血员中，血清HBV-DNA检出率高达8.8%，单一高滴度抗HBc，以PCR检出血清HBV-DNA阳性者30%～35% ［1］ ;在HBsAg阴性HBV-DNA阳性的献血员中，超过30%可检出抗HBc，近70%HBV-M全部阴性 ［13］ 。
2.4 器官移植失败 肝移植是当今肝病治疗的热门话题，植入HBV潜在感染的供体组织或已是HBV感染的受者移植后接受大剂量的免疫抑制剂，可能使HBV感染发展而移植失败 ［14］ 。
3 问题与对策
隐匿性HBV感染概念的提出，对其流行病学、临床意义、检测手段、诊断以及治疗尚需作进一步的研究，而对临床医师而言，有必要对HBsAg阴性的HBV-M模式作出重新评价。目前不少大的医疗机构均开展了定性或定量PCR来检测肝功能异常者外周血HBV或HCV的病毒载量，但对于检测结果阴性者，仍不能排除体内HBV的存在。研究显示，免疫组织化学法检测肝组织中HBV对于HBV-M阴性或仅有HBV抗体阳性的肝功能异常者具有重要的诊断价值。在抗病毒治疗方面，无论是干扰素或拉米呋定，均将HBsAg、HBeAg和HBc阳性的慢性HBV感染作为抗病毒治疗的指征，而对于HBsAg和HBeAg阴性的隐匿性HBV感染一般不作为抗病毒治疗对象。目前认为，HBV cDNA是HBV不断复制的根源，HBV在肝细胞内复制，其抗原在肝细胞表面表达后，激活HBV特异性T淋巴细胞，抑制HBV复制。而机体对HBV抗原识别、加工和递呈环节存在障碍;病毒感染使宿主细胞免疫信息传递发生障碍;或病毒变异逃避免疫攻击，造成HBV慢性持续感染状态。因此，强化细胞免疫应答包括提高抗原呈递细胞对病毒抗原的识别加工效率，启动免疫应答过程，治疗性疫苗的研究和应用;采用抗原寡肽直接诱导T淋巴细胞活化;免疫潜能细胞体外诱导活化以及非特异性免疫促进剂的应用可能是治疗慢性HBV隐匿性感染的一条出路。
参考文献
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作者单位:710038陕西省纺织医院
（编辑晓 青）