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【摘要】 目的 分析胸腺瘤术后发生的重症肌无力（MG）患者的临床特点，进一步认识胸腺瘤与MG的关系。 方法 总结7例胸腺瘤术后MG患者的临床资料及辅助检查。 结果 7例患者胸腺瘤平均发病年龄50岁，胸腺瘤病理为AB型或B1型。术后MG发生时间平均为23个月，临床表现均为全身型。全部病例用胆碱酯酶抑制剂治疗，部分加用肾上腺糖皮质激素或免疫抑制剂，病情均得到缓解，随诊至今无危象发生。 结论 由于胸腺瘤合并MG的发生率较高，需对胸腺瘤病例进行临床随诊。
关键词 胸腺瘤 重症肌无力
Clinical analysis of myasthenia gravis after thymectomy:a report of7cases
Guan Yuzhou，Cui Liying，Guo Huiqin，et al.
Department of Neurology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing100730.
【Abstract】 Objective To study the clinical feature of myasthenia gravis（MG）onset after thymectomy，and relationships between thymoma and MG.Methods 7cases withMG after thymoma surgical were analyzed on the clin-ical manifestations，the treatment results and prognosis.Results The mean onset age of thymoma was50years old and the pathological of classification of thymoma were type AB or B1.The mean onset time of MG was2years later after thymectomy.All patients were treated by anticholinesterase，some patients were also treated by corticosteroid therapy，immunosuppressant or both.After24months follow up，all cases were relieved，and no myasthenic crisis occured. Conclusion Patients after thymectomy should be follow-up，for the high incidence of MG in these cases.
Key words thymoma myasthenia gravis
重症肌无力（MG）是以神经肌肉接头损害为主的自身免疫性疾病，在人类常伴有胸腺的异常病变，尤其是胸腺瘤。大部分胸腺瘤在发现MG时检查被发现，合并率约10%～15%，可能在MG临床相之前就已存在。但由于胸腺瘤本身可无临床表现，只能在查体时偶然发现或由于增大有呼吸困难现象就诊发现 ［1］ 。胸腺病变尤其是胸腺瘤在MG的发病中起重要作用，目前认为胸腺瘤可能加重MG症状及全身泛化的作用。胸腺手术可缓解MG的临床相，减少发生危象的几率 ［2］ 。虽然如此，在切除胸腺后，MG临床相仍可能持续，并需要治疗。胸腺瘤本身可无临床表现，但可合并多种免疫性疾病。在胸腺瘤发病时无MG表现，在胸腺手术后的数月至数年后才发生MG的病例也偶有发生。现将我院胸腺瘤术后发生的MG报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 2002年10月～2004年10月我院门诊和住院共诊治胸腺瘤术后MG7例，男2例，女5例。发现胸腺病变并手术（全部病例在发现胸腺病变后的2～4周内手术）的年龄为41～60岁，平均50岁。手术证实均为胸腺瘤，其中AB型4例，B1型3例。从胸腺瘤手术到发生MG的间隔时间为2～93个月，平均23个月。MG发病的年龄为44～61岁，平均52岁。
1.2 临床特征 胸腺瘤手术时均无眼睑下垂、四肢无力的肌疲劳临床表现，全组病例均行胸腺正中切口加纵隔清扫术，2例手术后行胸腺部位放疗。术后MG的诊断主要根据典型的晨轻暮重的肌肉无力、新斯的明试验阳性、低频重复电刺激检查及AchRab的测定确诊MG。
2 结果
7例病例胸腺瘤的发现2例为低热后全身检查发现，1例为憋气症状发现纵隔占位，其余4例无临床症状查体发现;所有病例在发现胸腺瘤时均无肌无力症状。7例患者术后病理证实全部为胸腺瘤，按照WHO分类AB型4例，B1型3例。术后2例患者行放疗。MG的发病均以眼外肌、球部肌肉或四肢肌肉无力起病，根据Osserman临床分型，Ⅱa型4例，Ⅱb型3例，其中1例合并纯红细胞再生障碍性贫血。在发现MG临床表现时检查AchRab仅2例滴度异常，其余均在正常范围。7例胸腺瘤切除后的MG均经溴吡斯的明治疗，其中加用肾上腺皮质激素治疗1例，加用免疫抑制剂（硫唑嘌呤或环孢A）治疗2例，病情均得到满意缓解。自发现临床表现后均随诊至今，最长达2年，缓解良好。无一例危象发生。详见表1。
表1 7例胸腺瘤术后MG患者的临床资料（略）
3 讨论
MG常合并胸腺病变，以胸腺瘤多见。而胸腺瘤本身可无临床症状，一般在发现MG临床表现时同时筛查胸腺，发现病变。对合并胸腺瘤的MG，胸腺切除是MG的基本治疗手段，切除后对MG有肯定的缓解作用，并且长期的疗效有减低危象发病率的作用 ［2，3］ 。虽然胸腺瘤对MG发病的作用目前尚未完全清晰，但胸腺结构和功能异常，TCR基因重排，胸腺失去正常的消除或抑制自身反应性T细胞克隆的作用，表现为对自身抗原的耐受障碍，可能导致自身免疫病的发生。胸腺切除可以去除参与激发自体免疫的特异性抗原，致敏T细胞，调节免疫的细胞因子以及分泌抗体的B细胞，从而缓解MG病情。但伴胸腺瘤的MG患者，病情较无胸腺瘤者重且广泛 ［4］ ，手术疗效要比胸腺增生和正常患者的效果差。
胸腺瘤用于描述发生在胸腺上皮细胞或向胸腺上皮分化的肿瘤，不管非肿瘤性淋巴细胞是否存在，它的分类和评价有两种方法:（1）结合临床分期标准，基于邻近组织的侵犯程度是否存在种植、淋巴结或远处转移。（2）根据肿瘤形态和结构特点，目前广泛应用WHO提出的分类法 ［5］ 。WHO对胸腺瘤分类采用字母和数字结合，根据胸腺瘤中上皮细胞的形态，将胸腺瘤分为两大类，梭形和卵圆形上皮分为A型，树突状或上皮样细胞分为B型，肿瘤组织中具有两种肿瘤细胞形态者分为AB型胸腺瘤，B型胸腺瘤根据上皮细胞和淋巴细胞的比例和肿瘤细胞异型性进一步分为B1、B2和B3型，将胸腺癌分为C型胸腺瘤。WHO分类能反映肿瘤上皮细胞的功能，B1型胸腺瘤较好地保留了胸腺上皮细胞诱导CD4/CD8T细胞功能，其次为AB和B2型，A型和B3型仅有少量功能，而C型胸腺瘤没有功能。伴B型的胸腺瘤（AB型或B型）均富含淋巴细胞。本组7例患者均为B1型或AB型，反映了此组的胸腺瘤均较好地保留了胸腺上皮诱导T细胞的功能，免疫诱导功能较强。而致敏T细胞的作用也是MG的发生机制之一。
本文报告的7例胸腺瘤切除后发生的MG病例在胸腺瘤发现时均为MG肌无力的表现，而在切除后的2个月～8年的时间内发生了临床确诊的MG表现，对此类患者而言，胸腺瘤的手术并未解除诱发MG的因素，或早或晚地产生了MG的临床表现。也有学者认为可能是术中淋巴细胞的外溢，潜伏于外周淋巴组织中促发MG，而本组患者的病理类型为富含淋巴细胞的AB型或B1型，手术可能导致了淋巴细胞的外溢后致敏T细胞诱导了MG的发生 ［6］ 。本组术后发生MG的患者在临床表现、AchRab、低频重复刺激、新 斯的明治疗反应、免疫抑制剂、皮质类固醇的治疗与胸腺瘤前MG类同。本组MG均为全身型，发病年龄较晚（>40岁），这和临床上所见晚发MG病例的特点相同。因此有学者认为胸腺瘤术后的MG是MG的亚临床型，在发现胸腺瘤时要检查是否同时合并MG。有学者认为在40岁后的晚发型患者胸腺切除对MG的病情并无缓解作用，胸腺手术只能解决胸腺局部问题 ［7］ 。
伴发胸腺瘤MG患者，在切除胸腺瘤后仍有MG症状的持续或短期好转后又加重。胸腺切除后的MG仍需治疗，甚至是免疫抑制的治疗，提示MG的发病在胸腺外仍有致病因素。尤其是伴胸腺瘤的患者，可考虑术后放疗和长期免疫抑制剂的治疗 ［8］ 。另有少数患者经皮质类固醇、放疗和化疗治疗后病情稳定后又加重复发。胸腺瘤手术并不能消除MG症状，对伴有胸腺瘤患者在术后应采用皮质类固醇、放疗、化疗或联合化疗的方法。本组中2例术后放疗，3例进行了免疫抑制剂的治疗。
关于MG合并胸腺瘤的病因及发病机制尚不清楚。动物模型可模拟MG或胸腺瘤中的一种，却无法合并存在。目前较为一致公认的是胸腺参与了MG发病机制的部分过程如胸腺肌样上皮细胞有类淋巴细胞功能，可能分泌AchRab。另外，异常胸腺内T淋巴细胞的某些表面分子的异常表达也可能参与了细胞和体液免疫机制。也有学者认为胸腺瘤对MG的发病与非胸腺瘤的发病机制不同。胸腺瘤内产生的T淋巴细胞可以改变周围T细胞库，推测胸腺瘤内上皮细胞和淋巴细胞异常作用产生自身反应性T细胞，离开胸腺瘤至外周，与自身反应B细胞作用，导致MG发病 ［6］ 。由于胸腺是人体重要的免疫器官，胸腺的病变易合并多种免疫性疾病 ［9］ 。40%的胸腺瘤伴不同的自身免疫病，以MG、纯红细胞再生障碍、纯白细胞再生障碍、Cushing综合征最为多见。30%的胸腺瘤伴有MG，并且合并胸腺瘤的MG病情较重，病变较广泛，发展也较快 ［10］ 。可能和胸腺的淋巴细胞和肌样上皮细胞、间质细胞产生AchRab、抗横纹肌自身抗体等有关。但MG的出现可在胸腺瘤发现之前或同时合并出现，在时间上因果关系尚不明确。这可能与胸腺瘤的临床表现过于“静态”有关，无法追踪到胸腺瘤起病的最早期。临床中50%的胸腺瘤无症状，查体时发现。本组7例患者4例无症状，查体偶然发现。可有部分患者在切除胸腺后出现MG，有学者认为这是MG的亚临床型。
因此对于胸腺瘤和MG的复杂关系，在临床中无论发现何种异常，都应注意查找合并症，尤其是发现胸腺瘤的患者，应同时筛查是否合并MG并密切随诊。
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作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经内科（△ 胸外科）
（编辑吴 莹）