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【摘要】 目的 观察拉米夫定对活动性肝炎肝硬化的治疗效果，寻求治疗活动性肝炎肝硬化的有效方法。方法 选择34例活动性肝炎肝硬化患者，口服拉米夫定100mg，每日1次，疗程12个月。观察治疗前后临床症状、体征、生化指标、病毒学指标、血清肝纤维化标志物以及肝门静脉的宽度、脾静脉的宽度和脾脏厚度变化情况。结果 83.9%（26/31）的患者治疗后病情稳定，生活质量提高。表现为腹水消失或明显减少，黄疸消退或总胆红素明显下降，血清白蛋白升高，丙氨酸氨基转移酶复常或好转。HBV-DNA阴转率51.6%（16/31），HBeAg阴转率33.3%（7/21）。血清肝纤维化标志物：透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（CⅣ）明显改善（P＜0.01）。肝门静脉宽度、脾静脉宽度变窄，部分病例原肿大的脾脏缩小。结论 对于有病毒复制的活动性肝炎肝硬化患者应用拉米夫定治疗，可以改善肝脏功能，延缓或阻止肝硬化进展，减少并发症，提高生活质量。
【关键词】 肝炎肝硬化；拉米夫定；抗病毒治疗
The observation of theraputic effect of lamivudine in treatment of hepatitis with hepatic cirrhosis
LUO Shui-bao,SU Qing-juan,LU Qi-fa,et al.
Department of Infection,the Fourth Affiliated Hospital,Jiangxi Medical College,Nanchang 330002,China
【Abstract】 Objective Observe the therapeutic effect by using lamivudine in treatment of hepatitis with hepatic cirrhosis in order to seek for the effective treatment to active hepatitis with hepatic cirrhosis.Methods 34 patients suffering active hepatitis with hepatic cirrhosis were chosen.During the course which lasted 12 months,they were asked to take 100mg lamivudine orally once every day.Clinical symptoms,body signs,indexes of bio-chemistry,virus indexes,and the changes of symbols of serum liver fibrosis,the width of hepatic portal vein,the width of splenic vein,the thickness of spleen before and after the treatment.Results 83.9%(26/31)of the patients’condition became stable after treatment and their living qualities were raised.The details were that ascites disappeared or was reduced obviously.Jaundice or total bilirubin faded.albumin rose,alanine aminotransaminase,ALT got recovered or improved.The rate of HBV-DNA negative-transforming is 51.6%(16/31)and HBeAg is 33.3%（7/21）.Symbols of serum liver fibrosis:hyaluronio acid(HA),pre-collagen Ⅲ（PCⅢ），collagen Ⅳ（CⅣ)were obviously improved.The width of hepatic portal vein and the width of splenic vein got narrowed.The swollen spleens in some cases shrank.Conclusion Using lamivudine in treatment of hepatitis with hepatic cirrhosis that can copy virus can improve the liver function and delay or prevent the progression of hepatic cirrhosis.At the same time complications can be reduced and the living qualities be raised.
【Key words】 hepatitis with hepatic cirrhosis;lamivudine;anti-virus therapy
拉米夫定对于具有病毒活跃复制的慢性乙型肝炎的治疗效果已得到广泛而充分的证实。随着人们对拉米夫定认识的逐步深入，拉米夫定的治疗对象也逐步扩展到确诊为HBV感染相关的其他各种慢性肝病。尤其是拉米夫定在肝炎肝硬化患者中的应用，一直是当前临床十分关注的热点之一。《2004年拉米夫定临床应用专家共识》已将肝炎肝硬化患者作为建议治疗对象［1，2］。为探讨拉米夫定对活动性肝炎肝硬化的治疗效果，现将我院2000～2004年应用拉米夫定治疗活动性肝炎肝硬化患者31例的疗效情况报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2000～2004年我科活动性肝炎肝硬化住院患者共34例。男32例，女2例；年龄28～54岁。其中符合Child-pugh A级10例，B级16例，C级8例。根据临床表现、症状、体征、实验室检查、影像学检查诊断为活动性肝炎肝硬化。诊断符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》中的肝炎肝硬化诊断标准［3］。
1.2 入选标准
所有病例血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，或HBeAg阴性但HBV-DNA≥104拷贝/ml。所有病例治疗前至少6个月肝功能异常，如ALT反复波动，部分病例有不同程度的黄疸、低蛋白血症、少量或中等量腹水。5例患者有上消化道出血史。既往经常规护肝、对症和支持治疗而治疗效果不明显。近1年来未接受抗病毒治疗。伴有Ⅱ度以上肝性脑病、重度黄疸、大量腹水和肝肾综合征的患者经积极治疗未能改善者不进入本研究。
1.3 治疗方法
拉米夫定100mg，口服，每天1次，疗程12个月。肝功能明显损害者进行护肝、对症和支持治疗。肝功能稳定后仅用拉米夫定，不用其他抗病毒药物或免疫调节剂。
1.4 观察项目与方法
治疗前常规检测血常规、尿常规、肝功能、肾功能，血清HBV病毒标志物、血清HBV-DNA含量，血清肝纤维化标志物，B超探查肝脏、胆囊、脾脏形态及大小、肝门静脉宽度、脾静脉宽度、脾脏厚度。在治疗过程中，每月复查1次肝功能，重点监测总胆红素、血清白蛋白和丙氨酸氨基转移酶数值变化情况。每3个月复查1次如下项目：（1）血清HBV病毒标志物，重点监测HBsAg、HBeAg、HBeAb变化情况。（2）血清HBV-DNA含量。（3）血清肝纤维化标志物，重点监测透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（CⅣ）值变化情况。（4）B超探查肝脏、胆囊、脾脏，重点探查肝门静脉宽度、脾静脉宽度、脾脏厚度的变化。血清HBV病毒标志物用酶联免疫测定法定性检测；血清HBV-DNA用PCR扩增荧光定量法检测；血清肝纤维化标志物用放射免疫法测定。由同一位技师、同一台超声诊断仪探查肝脏、胆囊、脾脏形态等情况。由专人负责收集以上数据并观察记录患者临床症状、体征改变情况。
1.5 统计学方法
计量资料数据以（x±s）表示，治疗前后两均数比较用t检验。
2 结果
34例接受拉米夫定治疗的患者中生存至疗程结束时，31例存活，3例死亡。其中2例死于上消化道大出血，1例死于原发性腹膜炎、肝肾综合征。治疗前后临床表现，肝功能，血清HBV病毒标志物，血清HBV-DNA含量，血清肝纤维化标志物，B超探查肝门静脉、脾静脉、脾脏厚度变化情况：31例接受拉米夫定治疗的患者在治疗结束后，26例病情稳定，肝功能好转，生活质量提高。7例腹水消失；多数患者黄疸消退或总胆红素明显下降；血清白蛋白升高，丙氨酸氨基转移酶复常或好转，总有效率83.9%（26/31），见表1。16例患者HBV-DNA阴转，阴转率51.6%（16/31）。7例患者HBeAg阴转，阴转率33.3%（7/21）。血清肝纤维化标志物治疗后明显改善，治疗前后的比较差异有非常显著性（P＜0.01），见表2。肝门静脉宽度、脾静脉宽度变窄，部分病例原肿大的脾脏回缩，说明门静脉高压情况改善，见表3。表1 31例患者治疗前后肝功能主要指标变化情况 （略） 表2 31例患者治疗前后血清肝纤维化标志物HA，PCⅢ，CⅣ变化情况 （略） 表3 31例患者治疗前后B超探查肝门静脉宽度、脾静脉宽度、脾脏厚度变化情况 （略）
3 讨论
肝炎肝硬化是一种常见的慢性肝病，一旦失代偿，将严重影响患者的生活质量和生存时间。长期以来，对此类患者只能采取护肝、对症和支持等保守疗法，然而疗效有限。因此，探讨治疗肝炎肝硬化积极有效的药物和方法，具有现实临床意义。专家认为：病毒复制可使肝脏炎症反应持续存在，加速肝硬化的进展；而复制中止，控制和消退肝内炎症活动，有望逆转肝纤维化，延缓肝纤维化的进展，延长患者生命［4］。
拉米夫定是一种核苷类抗病毒药物。通过竞争性抑制HBV-DNA聚合酶以及参与新的HBV-DNA链合成以终止新链合成从而迅速而显著地抑制HBV-DNA复制。使HBV-DNA浓度下降以致阴转，肝脏炎症活动减轻或消退［1］，肝功能复常，肝纤维化的发生和发展失去启动因素，从而使肝脏的组织结构获得改善。31例活动性肝炎肝硬化患者应用拉米夫定治疗12个月结果显示：83.9%的患者病情稳定，肝功能明显改善，黄疸消退，低蛋白血症纠正，腹水消失，上消化道出血等严重并发症减少。有些患者即使已进入较晚期的失代偿阶段，经过拉米夫定治疗仍然有可能通过抑制病毒复制而改善肝脏功能，提高生活质量，延长寿命。说明对于有病毒活跃复制的活动性肝炎肝硬化患者，应用拉米夫定抗病毒治疗很有必要。
本研究病例中有3例患者在疗程中的第2～10周因上消化道大出血或严重感染、肝肾综合征死亡。分析原因可能是因为治疗时间短，药物尚未能产生效果或疾病已进入终末期、药物无法逆转有关。提示对于有病毒活跃复制的活动性肝炎肝硬化病例，早期抗病毒治疗，可能会收到更好的治疗效果。另有2例患者治疗前HBV-DNA为（2.61～8.43）×104拷贝/ml，虽完成疗程，但肝功能改善不理想，可能是由于病毒复制不甚活跃，抗病毒治疗效果不佳，或由于肝炎肝硬化发病机制复杂，除有病毒复制因素外还有其他因素参与有关。因此，对于肝功能失代偿的肝炎肝硬化患者，除应用拉米夫定抗病毒治疗外，仍应强调内科综合治疗。本研究病例少，将有待扩大病例数和更长时间的观察。
【参考文献】
1 拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识.中华传染病杂志，2004，22（4）：283-287.
2 万谟彬.《2004年拉米夫定临床应用专家共识》解读.病毒性肝炎论坛，2004，2（4）：1-5.
3 中华医学会传染病与寄生虫病学分会.肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329.
4 中华肝脏病学会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识.中华肝脏病杂志，2002，5：327-328.
作者单位： 330003 江西南昌，江西医学院第四附属医院感染科
（编辑：巨岩琳）