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【摘要】 目的 了解血清游离脂肪酸(free fatty acids，FFA）在高血压伴代谢综合征发病机制中的作用。方法 选择高血压伴代谢综合征、单纯高血压和健康人群各50例。检测所有对象的FFA、BMI、WHR、SI等指标。结果 （1）MS高血压病组的血清FFA高于单纯高血压组及健康对照组（P＜0.05）。（2）血清FFA与SI呈负相关（r为－0.785，P＜0.05），与BMI、WHR、SP呈正相关（r分别为0.801、0.856，P＜0.05）。结论 高血压伴代谢综合征患者的高血清FFA与胰岛素抵抗并存，并有可能是引起高血压伴代谢综合征患者其他病理生理改变的主要机制。
【关键词】 游离脂肪酸;高血压;代谢综合征
Study on the role of free fatty acid in the mechanism of hypertension accompanied with metabolic syndrome
YU Xiao-ping,QU Huan,YANG Hai-tao,et al.
Department of Cardiology,Shenzhen Hospital Affiliated to Peking University,Shenzhen 518036,China
【Abstract】 Objective To explore the role of free fatty acid(FFA） in the mechanism of hypertension accompanied with metabolic syndrome.Methods One hundred and fifty objects were divided into three groups.They were hypertension with MS group,hypertension group,and health control group.Everyone in the study were tested the following parameters: serum FFA,BMI,WHR and SI.Results (1）FFA concentration in serum of hypertension with MS patients was higher than those of the other two groups（P＜0.05）.(2） There was negative correlation between serum FFA and SI（r=-0.785，P＜0.05）.While there was positive correlation between serum FFA and MBI,WHR and SP（The value of r were 0.801、0.856，0.872 respectively,all P＜0.05）.Conclusion There exits both high concentration FFA and insulin resistance in the patients who suffer from hypertension with MS.Maybe both of the two conditions are the main mechanism of the disease.
【Key words】 free fatty acid; hypertension; metabolic syndrome
目前我国有1亿6千万左右的高血压患者,其中近50%伴有腹型肥胖、高血脂及糖耐量异常,即伴有代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的表现。游离脂肪酸(free fatty acids,FFA） 是指非酯化的脂肪酸(nonesterified fatty acid,NEFA）。作为脂肪代谢的中间产物,FFA 是细胞膜脂质结构和前列腺素合成的供体,也是人体重要的能源物质之一。近年来，有不少研究注意到了FFA与代谢性疾病之间的关系，认为FFA的代谢异常在IR、高胰岛素血症、高血压、2 型糖尿病等发病过程中有非常重要的作用。本研究旨在初步了解在高血压伴代谢综合征的发病机制中，FFA所发挥的作用。
1 对象与方法
1.1 对象及分组 MS高血压病组50例，均是于2004年10月～2005年10月于我院就诊的非糖尿病高血压患者，男27例，女23例，年龄45～72岁，平均（58.45±7.56）岁。入选患者均符合以下标准：（1）有高血压病史1年以上，收缩压(SP）/舒张压(DP）≥140/90mmHg(18.7/12.0kPa）；（2）根据中华医学会糖尿病学分会建议的MS诊断标准，具备以下3项中的2项或全部：（1）超重或肥胖：体重指数≥25.0kg/m2（体重/身高的平方）；（2）高血糖：空腹血糖≥110mg/dl(6.1mmol/L）及/（或）糖负荷后血糖≥140mg/dl(7.8mmol/L）；（3）血脂紊乱：空腹总胆固醇TG≥150mg/dl(1.70mmol/L）;及/（或）空腹血HDL－C：男性＜35mg/dl(0.9mmol/L）,女性＜39mg/dl(1.0mmol/L）。单纯高血压病组50例，我院同期就诊的高血压患者，男27例，女23例，年龄46～73岁，平均（59.12±8.45）岁。入选患者均符合以下条件：（1）有高血压病史1年以上，SP/DP≥140/90mmHg(18.7/12.0kPa）；（2）体重指数＜25.0kg/m2；（3）空腹血糖＜110mg/dl(6.1mmol/L）及/（或）糖负荷后血糖＜140mg/dl(7.8mmol/L）;(4）空腹总胆固醇TG＜150mg/dl(1.70mmol/L）;及/或空腹血HDL－C：男性＞35mg/dl(0.9mmol/L）,女性＞39mg/dl(1.0mmol/L）。健康对照组50例，为我院同期健康体检人群，男26例，女24例，年龄46～72岁，平均（58.08±9.45）岁。对照组成员经体检无心肺疾患，血糖、血脂及其他生化指标均正常。
1.2 方法
1.2.1 检测指标及方法
1.2.1.1 血清游离脂肪酸 采用比色法测定。血清中的游离脂肪酸经有机抽提到铜试剂中，再与显色剂反应显色，然后用721分光光度计测定550nm光密度。试剂盒由北京普利莱基因技术有限公司提供。
1.2.1.2 体重指数（BMI） 受试者脱鞋帽,穿内衣测量,其中身高以m计算,体重以kg为计量单位。BMI=体重/身高2。
1.2.1.3 腰臀比(WHR） 腰围即腋中线肋弓下缘与髂嵴最上缘之中点周径;臀围即臀部最大周径;两者均以cm为计量单位。WHR=腰围(cm）/臀围(cm）。
1.2.1.4 外周胰岛素敏感度 血糖：所有患者均于治疗前后做标准馒头餐试验，即于前1天晚餐后禁食，试验当天清晨空腹抽取静脉血后进食馒头2个（富强面粉100g，含糖约75g），10min内食完。分别抽取进食馒头后0.5、1、2h后的静脉血。各时段抽取的血均测血糖。采用美国康宁公司5500自动生化分析仪进行测定。胰岛素：馒头餐中所抽取的各时段血，均测胰岛素。采用放射免疫法测定。试剂盒由北京华清生化技术研究所提供。SI：参照Cederholm的方法［1］。SI反映的是一定胰岛素浓度条件下葡萄糖代谢的清除率（MCR），计算公式为：SI=MCR/logMBI=M/MBG/logMBI,单位为mg·L2/mmol·mu·min。M表示外周组织对葡萄糖的摄取，在馒头餐中，糖负荷量（75000mg）与2h后仍存在于血糖池中糖量之差就是M值，即M=糖负荷/120+（0min血糖-120min血糖）×180×0.19×体重（kg）/120。其中0.19×体重为血糖池总容积，180是将血糖由mmol/L转化为mg/L，120为将2h转化为分钟。M值为用馒头餐中4次血糖的均值（MBG）校正后即为MCR。MBI为馒头餐中4次胰岛素的均值。
1.3 统计学方法 所有数据录入计算机，采用SPSS 12.0 for windows软件分析。计量资料用（x±s）表示，检验方法采用方差分析，脂肪酸与血压、SI、BMI、WHR的关系分析用直线相关分析。检验水准α＝0.05。
2 结果
2.1 血清FFA、SI测定结果 结果表明，MS高血压病组的游离脂肪酸高于其余两组（P＜0.05），SI低于其余两组（P＜0.05）。单纯高血压病组与健康对照组的游离脂肪酸及SI差异无显著性（P＞0.05）。具体见表1。
表1 不同组别血清FFA、SI结果比较 （略）
2.2 BMI与WHR测定结果 结果表明，MS高血压病组的BMI及WHR均高于其余两组（P＜0.05）。单纯高血压病组与健康对照组的以上二指标差异无显著性（P＞0.05）。具体见表2。
表2 不同组别BMI、WHR结果比较 （略）
2.3 血清FFA与SI、BMI、WHR、收缩压（SP）的相关性分析 将MS高血压病组的FFA分别与SI、BMI、WHR做相关分析，结果表明，FFA与SI呈负相关，与BMI、WHR、SP呈正相关。具体见表3。
表3 MS高血压患者血清FFA与SI、BMI、WHR、SP的相关分析结果（略）
3 讨论
MS是近年来国内外共同关注的热点问题，主要表现为糖耐量降低、糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱、高血压。近年来，很多研究注意到了MS与FFA之间的关系。本研究中，我们发现MS高血压病组的血清FFA高于单纯高血压组及健康对照组（P＜0.05），进一步的相关分析结果表明，血清FFA与SI呈负相关（r为－0.785，P＜0.05），与BMI、WHR、SP呈正相关（r分别为0.801、0.856、0.872，P＜0.05），说明高血压伴代谢综合征患者的高血清FFA与胰岛素抵抗并存，并有可能是引起高血压伴代谢综合征患者其他病理生理改变的主要机制。
作为脂肪代谢的中间产物,FFA是细胞膜脂质结构和前列腺素合成的供体,也是人体重要的能源物质之一。FFA又可分为饱和脂肪酸(saturated fatty acid,SFA）、单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid,MuFA）和多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PuFA）。Tang Y［1］等的研究发现，磷酸二酯酶3B基因(phosphodiesterase 3B,PDE3B）在脂肪组织表达的减少是FFA升高的另一个主要原因。生理条件下,PDE3B被胰岛素激活后能够减少脂肪细胞中FFA的输出,并且增加肝脏的脂质合成。在IR时该基因在脂肪组织中表达减少,进而导致血中FFA水平的提高。
国外已有研究表明，FFA升高可加重胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。我们的结果也表明，在伴代谢综合征的高血压患者中，血清FFA浓度与SI呈负相关，即与IR呈正相关。现有研究认为，FFA加重IR的机制主要在于两方面：（1）FFA对胰岛β细胞功能可造成影响。高浓度SFA对胰岛β细胞的影响主要体现在损害胰岛β细胞分泌能力,抑制其有丝分裂和促进细胞凋亡。FFA迅速增高可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucose stimulated insulin secretion,GSIS）,并且FFA对GSIS的急性升高作用与FFA长度和饱和程度有关。但FFA持续升高会造成胰岛素分泌量的减少,并且抑制胰岛素对靶组织如肝脏和肌肉的生物学效应［2］。而FFA的长期作用可诱导多种细胞凋亡,包括胰岛β细胞、血管内皮细胞、卵巢颗粒细胞［3］和睾丸Leydig细胞［4］。（2）影响靶器官利用胰岛素。餐后胰岛素介导的80%的葡萄糖摄取是由骨骼肌完成的，已有研究表明，FFA进入骨骼肌细胞后，可通过多种途径抑制胰岛素的作用［5，6］。另外，抑制糖异生是胰岛素的一个重要的生理功能。胰岛素可抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成及促进氨基酸进入肌细胞合成蛋白质,减少糖异生原料,从而抑制糖异生。空腹状态下,血糖主要由肝葡萄糖异生来维持。也有研究表明，FFA可以通过门静脉到达肝细胞，影响肝细胞对葡萄糖摄入和氧化［7］。
我们的结果表明，血清FFA水平与收缩压呈正相关，与国内学者王绍欣的报道一致［8］。最近一项研究通过检测不同人群微循环和内皮依赖性及非依赖性血管舒张功能对乙酰胆碱和硝普钠的反应,发现FFA升高可使毛细血管循环受到损害并削弱乙酰胆碱介导的血管舒张功能,并认为FFA水平可通过调节微血管功能促进IR、高血压以及微血管病变的发生发展［9］。
综上所述，FFA在MS的发病中具有重要作用，但其作用机制还有很多不甚明了的地方，值得进一步深入研究。
【参考文献】
1 Tang Y, Osawa H, Onuma H, et al. Phosphodiesterase 3Bgene expression is enhanced in the liver but reduced in the adipose tissue of obese insulin resistance dbPdb mouse. Diabetes Res Clin Pract,2001,54:145-155.
2 Yoshikawa H, Tajiri Y, Sako Y, et al. Effects of free fatty acids on β2cell functions: a possible involvement of peroxisomeproliferators activated receptors α or pancreaticPduodenal homeobox. Metabolism,2001,50:613-618.
3 Mu YM, Yanase T, Nishi Y, et al. Saturated FFAs, palmiticacid and stearic acid, induce apoptosis in human granulosacells. Endocrinology,2001,142:3590-3597.
4 Lu ZH, Mu YM, Wang BA, et al. Saturated free fatty acids, palmitic acid and stearic acid, induce apoptosis by stimulation of ceramide generation in rat testicular Leydig cell. Biochem Biophy Res Commun,2003,303:1002-1007.
5 Tripathy D, Mohanty P, Dhindsa S, et al. Elevation of free fatty acids induces inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects. Diabetes,2003,52:2882-2887.
6 Burke JR. Targeting I kappa B kinase for the treatment of inflammatory and other disorders. Curr Opin Drug Discov Devel,2003,6:720-728.
7 Sun Y, Liu S, Ferguson S, et al. Phosphoenolpyruvate carboxykinase overexpression selectively attenuates insulin signalingand hepatic insulin sensitivity in transgenic mice. J Biol Chem,2002,277:23301-23307.
8 王绍欣，牟建军，董平栓,等. 肥胖高血压患者血清游离脂肪酸与代谢紊乱.中国误诊学杂志,2004，4 （7）：997-999.
9 De Jongh RT, Serne EH, Ijzerman RG, et al. Free fatty acidlevels modulate microvascular function:relevance for obesity2as2sociated insulin resistance, hypertension, and microangiopathy. Diabetes, 2004,53:2873-2882.
(编辑：丁 薇）
作者单位： 518036 广东深圳，北京大学深圳医院心内科