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人工关节置换是治疗大关节（如髋、膝）晚期病变的一种重要手段，随着人们对假体设计的改进，对生物力学的理解和技术方法的成熟以及先进的骨水泥技术的应用，其近、中期效果已有较大提高。但随着时间延长而出现的假体无菌性松动是人工关节置换术后面临的严重问题，也是人工关节翻修的重要原因之一。过去人们把无菌性松动主要归咎于机械力学和人工假体方面的因素，近年来的研究表明，假体周围骨溶解是引起人工关节松动的最主要因素。因此，了解假体周围骨溶解的发生机制及其药物防治，对于预防假体无菌性松动，提高人工关节置换的疗效具有重要意义。
1 假体周围骨溶解发生机制
人工关节无菌性松动除与假体的材料、生产工艺、医生的手术操作技术（假体与骨界面间的密贴不够，关节位置安装欠佳等）有关外，目前认为引起人工关节松动的最主要原因是关节活动使假体表面之间长期摩擦，产生大量磨损微粒，微粒在骨－假体界面之间迁移，诱发局部环境中的细胞分泌各种细胞因子，产生一系列生物学反应导致假体周围的骨溶解。
1.1 磨损和磨损颗粒 人工关节植入后，磨损颗粒的产生即已开始。成年人全髋置换后平均每年行走约1×106步，每走一步要产生1×105个磨损颗粒。由于假体材料不同，磨损所产生的颗粒也不同，主要有聚乙烯、骨水泥、人工陶瓷和各种金属颗粒。磨损颗粒的产生主要通过两种途径［1］：磨损（wear）和腐蚀。磨损是指假体材料以磨屑形式从假体表面移走，根据表面形态变化的不同，磨损的基本机制可分为黏附磨损（adhesive）、摩擦磨损（abrasive）和疲劳磨损（fatigue）三种。根据假体活动的条件不同，磨损可分为4型［1］：Ⅰ型是两个主要负重关节面在功能活动时发生的磨损；Ⅱ型是主要和次要关节面之间发生的磨损；Ⅲ型是两负重关节面之间嵌入第三种颗粒引起的磨损；Ⅳ型是两非负重关节面之间的磨损。不同的磨损类型可以同时发生在同一个关节。腐蚀是指金属离子从假体表面释放的一种电化学过程，最常见于金属的结合部位，如假体头、颈结合部。腐蚀所产生的颗粒主要是这些金属离子的沉淀物。磨损颗粒可以随关节液通过有效关节间隙远离关节向假体周围扩散，磨损颗粒在关节液压力作用下，伴随关节液沿阻力最小的途径扩散，可以到达各种界面，如骨、骨水泥、假体界面、假体骨界面等，还可以沿这些界面扩散，并到达骨或软组织中。扩散颗粒诱导假体周围组织反应，发生假体周围骨溶解。Kadoya等［2］对回收松动人工关节周围软组织提取磨损颗粒的研究表明，假体周围有无骨溶解主要取决于聚乙烯磨损颗粒的数量，每克组织超过1×1010个磨损颗粒是产生假体周围骨溶解的先决条件。假体磨损的数量与无菌性假体松动率及骨溶解率成正相关,临床上对成功的假体进行组织活检和失败返修的假体周围组织活检相比较,显示前者有较少的假体磨损颗粒。
1.2 磨损颗粒与细胞因子 骨-假体界膜里含有巨噬细胞（占5%~80%）、成纤维细胞（占1%~30%）、异物巨细胞（占15%）、内皮细胞（占5%~10%）、淋巴细胞（占0~10%）及破骨细胞（占5%）。磨损颗粒的沉积具有一定区域性，引起界膜组织细胞浸润增多，巨噬细胞可迁移至微粒聚积处，被微粒激活并释放细胞因子影响骨转换，这些细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α和PGE2等。IL-6通过增加和激活破骨细胞成熟以及再次作用于巨噬细胞本身刺激其产生更多的IL-6，进而导致骨溶解。IL-1是巨噬细胞激活后的常见产物，它对附近的巨噬细胞是一个强力趋化剂，并再次刺激其合成分泌IL-1，也可以刺激破骨细胞增生，通过成纤维细胞诱导产生骨吸收金属蛋白胶原酶、PGE2，导致和加速骨吸收，同时也可以抑制成骨细胞合成而减少新骨形成。Horrowitz［3］认为骨－骨水泥界膜中的PGE2是成骨细胞或其他细胞对巨噬细胞产生的TNF做出反应的第二信使，许多人从界膜培养中检出高水平的PGE2。磨损颗粒激活巨噬细胞核转录因子NF-κB后的重要结果是产生和分泌大量TNF-α,TNF-α从巨噬细胞中释放后,它作用于假体-骨界膜中的一些细胞,首先,它可结合在巨噬细胞上的TNF受体,通过自分泌形式诱导大量TNF产生。有一项研究表明［4］TNF-α也可结合到成骨细胞上，再一次通过NF-κB信号传导机制来诱导IL-6、GM-CSF和PGE2的产生。这些细胞因子募集炎性细胞特别是更多的巨噬细胞和破骨细胞前体细胞到特定的部位，促进前体细胞分化成破骨细胞系。第二,在成纤维细胞方面,TNF-α可诱导组织中骨吸收因子金属蛋白酶的表达。最后，TNF-α也可结合到存在破骨细胞前体细胞上的TNF受体，诱导原癌基因（又称c-src）的表达，c-src的表达是破骨细胞刷状缘的形成和骨吸收的必要条件。在缺乏TNF受体基因工程鼠动物模型中，颗粒诱导的c-src的表达和骨吸收明显降低［5，6］。另外，TNF-α还可通过增强巨噬细胞趋化蛋白－1的合成，增加内皮细胞与联附分子ELAM-1和ICAM-1的表达，维持巨噬细胞局部浓度而间接作用于破骨细胞性骨溶解。骨水泥型假体和非骨水泥型假体在巨噬细胞数目、分布和细胞因子的种类及分布上差别并不明显。唯一差别是骨水泥假体周围组织中成纤维细胞数目比非骨水泥假体周围组织少［7］。
1.3 磨损颗粒与成骨细胞 随着无菌性松动机制研究的深入和广泛，有关成骨细胞在假体松动中的作用开始受到重视。已有研究发现，假体磨损产生的微小颗粒不仅在假体周围诱发明显的破骨细胞性骨溶解，而且还可抑制假体周围成骨细胞功能。Dean等［8］将直径＜1μm超高分子聚乙烯颗粒与MG63成骨样细胞共培养发现，超高分子聚乙烯颗粒可抑制成骨细胞的增殖、分化，减少转化生长因子（TGF）-β及骨基质的合成。Kwon等［9］将钛磨损颗粒与成骨细胞共培养发现，钛磨损颗粒可抑制成骨细胞功能，降低纤维连接素（fibronectin）、Ⅰ型胶原等基因的表达水平。Zreiqat等［10］将不同的颗粒分别与成骨细胞及巨噬细胞共培养发现，假体磨损颗粒可以明显减少与成骨相关的碱性磷酸酶、骨钙素、骨连接素（osteonectin）的表达；将不同大小的钛颗粒与成骨细胞共培养发现，直径1.5~4μm的钛颗粒可明显抑制成骨细胞增殖及功能。Dobai［11］等研究磨损颗粒对成骨细胞骨胶原mRNA和骨胶原生物合成的影响，结果发现其前胶原a1（Ⅰ）和a1（Ⅲ）mRNA的稳定水平受到显著抑制，Ⅰ型和Ⅲ型胶原的生物合成明显下降。Hallab［12］等将不同金属离子（Cr+3,Mo+5,Al+3,Ta+5,Co+2，Ni+2,Cu+2,Mn+2,Mg+2，Na+2及V+3）加入骨肉瘤成骨样MG-3细胞中,结果发现这些金属离子在其毒性浓度下可不同程度地降低成骨细胞基因表达,诱导IL-6、IL-1β、TGF-β1及TNF-α的大量分泌。由上可见，引起假体周围骨量丢失的原因，除了破骨细胞性骨吸收外，还可能与骨形成抑制有关。
1.4 磨损颗粒与破骨细胞RANK信号传导系统 RANKL/RANK/OPG系统是近年来破骨细胞研究领域中的一个重大发现。NF-κB受体激活剂配体（RANKL）属于肿瘤坏死因子家族，是破骨前体细胞分化为成熟的破骨细胞的必需因子。RANKL不能进入细胞内部，必须通过NF-κB受体激活剂（RANK）来调节破骨细胞的分化。RANK是位于破骨细胞及其前体细胞（单核/巨噬细胞系统）表面的Ⅰ型跨膜受体蛋白，与RANKL结合后可激活前体细胞内的信号传导系统，通过转录因子启动特定基因的转录和蛋白质的表达，使前体细胞分化为成熟的破骨细胞。RANKL与RANK之间的结合可被骨保护素（OPG）阻断,影响破骨细胞的分化和活化过程。
松动的人工关节周围出现骨溶解的部位一般都有大量含磨损颗粒的多核巨细胞存在，而原位杂交显示RANKL/RANKmRNA也主要由这些细胞表达，说明RANKL/RANK增多与细胞颗粒吞噬有关。体外实验表明，钛合金、钴铬合金或不锈钢等颗粒与外周血单核细胞共同培养后可刺激细胞表达较高水平的RANKL/RANK［13~15］，进一步证实RANKL/RANK的增多是颗粒诱导的结果。在松动人工关节的周围界膜内可以检测到RANKL、RANK和OPG的mRNA和蛋白质的表达［13，16］，但是界膜内RANKL/RANK的含量明显高于正常及骨性关节炎（OA）滑膜内的含量，而OPG的含量与正常及OA滑膜内含量相比却差异无显著性［14，15］。这些结果说明磨损颗粒诱导RANKL/RANK增多，使RANKL/RANK/OPG系统的表达呈失衡状态，OPG未能有效阻断RANKL与RANK之间的结合，破骨细胞的分化与活化增强，骨吸收增加，导致假体周围骨溶解。
2 假体周围骨溶解的药物防治
目前尚无防治假体周围骨溶解的理想药物，不过从实验研究中已有一些可喜的发现，本文试概述为如下几点。
2.1 抑制细胞因子的药物 Lavgie P等［17］将翻修关节中的界膜同Tenidap（5、20、50mg/ml）和Diclofenac（125mg/ml）培养72h检测IL-1β、IL-6，结果发现Tenidap在20mg/ml、50mg/ml分别降低IL-6表达水平90.4％和96.5％，说明该药能抑制前炎症细胞因子，有助于控制骨溶解和防止假体无菌性松动。Mulhall等［18］运用不同浓度N-乙酰半胱氨酸在体外和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）颗粒及巨噬细胞共培养，发现可以明显地抑制巨噬细胞分泌IL-1β、TNF-α。直接抑制TNF药物如etanercept和infliximab在动物实验中被证明能有效地减少类风湿关节炎的侵蚀及磨损颗粒诱导的骨溶解［19］。
2.2 抑制破骨细胞的药物 二膦酸盐类药物阿仑膦酸钠已广泛应用于临床，主要用于防治与破骨细胞性骨吸收相关的疾病如骨质疏松症等，有些学者因此应用阿仑膦酸钠来预防和治疗关节假体磨损颗粒诱发的破骨细胞性骨溶解。Millett等［20］经动物实验发现，阿仑膦酸钠可有效预防和治疗磨损颗粒诱导的假体周围骨溶解。Nehme等［21］随机对照研究发现，与对照组相比，口服阿仑膦酸钠2年可明显减少骨水泥型全髋关节置换术后假体周围骨量的丢失。Venesmaa等［22］发现口服阿仑膦酸钠和钙剂6个月，可明显地减少非骨水泥型全髋关节置换术后假体周围骨丢失。
2.3 促进成骨的药物 目前促进成骨作用最强的物质为骨形态发生蛋白（BMP）。Hartwig等［23］研究发现，将BMP-3涂布于假体骨床上，再将假体植入犬股骨上端，可明显地促进假体周围骨长入，提高假体的生物学固定强度。已有研究表明，二膦酸盐不仅有很强的抑制破骨细胞骨吸收的作用，而且也有一定的促进成骨作用。Im等［24］研究发现阿仑膦酸钠可促进成骨细胞的分化与成熟，且检测到促进成骨的BMP-2及与成骨相关的Ⅰ型胶原和骨钙素均明显增高。
由上可知，磨损颗粒诱发假体周围组织产生一系列生物学反应并导致假体周围骨溶解，是人工关节晚期松动的主要原因。目前除翻修手术外，对假体周围骨溶解松动尚无有效的防治手段，但是翻修手术难度大、费用高且长期疗效尚不肯定，如能开发运用药物包括中医中药来防治假体周围骨溶解，不仅可延长人工关节的使用寿命，而且可延迟或避免翻修，具有巨大的社会和经济效益。
【参考文献】
1 Archibeck MJ,Jacobs JJ,Roebuck KA,et al.The basic science of periprosthetic osteolysis.J Bone Joint Surg（Am），2000,82:1478-1489.
2 Kadoya Y,Kobayashi A,Ohashi H.Wear and osteolysis in total joint replacements.Acta Orthop Scand Suppl,1998,278:1-16.
3 Horrowitz SM,Doty SB,Lane JM,et al.Studies of the mechanism by which the mechanical hailyre of polymethyl-methacrylate leads to bone resorption.J Bone and Joint Surg（Am），1993,75（7）:802-813.
4 Vermes C,Chandrasekaran R,Jacobs JJ,et al.The effect of particulate wear,cytokines,and growth factors on the functions of MG-63 osteoblast.J Bone Joint Surg，2001,83A:201-211.
5 Merkel KD,Erdmaml M,MclHugh KP,et al.Tumor necrosis factor-α mediates orthopedic implant osteolysis.Am J Pathol，1999,15:203-210.
6 ZhangZH，Heulsmann A,Tondravi MM,et al.Tumor necrosis factor-α lpha（TNF）stimulates RANKL-induced osteoclastogenesis via coupling of TNF-type 1 receptor and RANK signaling pathways.J Biol Chem，2001,276:563-568.
7 Neale SD,Athanasou NA.Cytokine receptor profile of arthroplasty macrophages,foreign body giant cells and mature osteoclasis.Acta Orthop Scand，1999,70（5）:452-458.
8 Dean DD, Schwartz Z, Blanchard CR, et al.Ultrahigh molecular weight polyethylene particles have direct effects on proliferation,differentiation,and local factor production of MG63 osteoblast-like cells.J Orthop Res，1999,17（1）:9-17.
9 Kwon SY,Takei H,Pioletti DP,et al.Titanium particles inhibit osteoblast adhesion to fibronectin-coated substrates.J Orthop Res，2000,18（2）:203-211.
10 Zreiqat H,Crotti TN,Howlett CR,et al.Prosthetic particles modify the expression of bone-related proteins by human osteoblastic cells in vitro.Biomaterials，2003,24（2）:337-346.
11 Dobai JG,Chendrasekaran R,Yao J,et al.Suppressed collagen gene expression and diminished collgen synthesis induced by particularte wear debris in bone marrow-derived osteoblast are reversed by 1,25（OH）2D3.Trans Orthop Res Sic，1999,24:898-902.
12 Hallab NJ,Vermes C,Messina C,et al.Concentration- and composition-dependent effects of metal ions on human MG-3osteoblast.J Biomed Mater Res，2002,60（3）:420-423.
13 Haynes DR,Crotti TN,Potter AE,et al.The osteoclastogenic molecules RANKL and RANK are associated with periprosthetic osteolysis.J Bone Joint Surg Br，2001,83（6）:902-911.
14 Clohisy JC,Frazier E,Hirayama T,et al.RANKL is an essential cytokine mediator of polymethylmethacrylate particle-induced osteoclastogenesis.J Orthop Res，2003,21（2）:202-212.
15 Ren W,Yang SY,Fang HW,et al.Distinct gene expression of receptor activator of nuclear factor-kappaB and rank ligand in the inflammatory response to variant morphologies of UHMWPE particles.Biomaterials，2003,24（26）:4819-4826.
16 Crotti TN,Smith MD,Findlay DM,et al.Factors regulating osteoclast formation in human tissues adjacent to peri-implant bone loss: expression of receptor activator NFkappaB,RANK ligand and osteoprotegerin.Biomaterials，2004,25（4）:565-573.
17 Lavigre P,Jolicoeur FC,Penetier JP,et al.Modulation of IL-1β、IL-6、TNF-alpha and PGE2 by pharmacyological agents in explants of membranes from failed total hip replacement.Osteoarthritis Cartilage，2002,10（11）:898-904.
18 Mulhall KJ,Curtin WA,Given HF.Inhibition of polymethylmethacrylate particle-induced monocyte activation and IL-1beta and TNF-alpha expression by the antioxidant agent N-acetylcysteine.Acta Orthop Scand，2002,73（2）:206-212.
19 Childs LM,Goater JJ,Sanz I,et al.Efficacy of the soluble TNF-α inhibitor（Enbrel） to prevent prosthetic wear debris-induced osteolysis.Arthritis Rheum，1999,42（suppl）:s154.
20 Millett PJ,Allen MJ,Bostrom MP.Effects of alendronate on particle-induced osteolysis in a rat model.J Bone Joint Surg Am，2002,84-A（2）:236-249.
21 Nehme A,Maalouf G,Tricoire JL,et al.Effect of alendronate on periprosthetic bone loss after cemented primary total hip arthroplasty: a prospective randomized study.Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot，2003,89（7）:593-598.
22 Venesmaa PK,Kroger HP,Miettinen HJ,et al.Alendronate reduces periprosthetic bone loss after uncemented primary total hip arthroplasty: a prospective randomized study.J Bone Miner Res，2001,16（11）:2126-2131.
23 Hartwig CH,Esenwein SA,Pfund A.Improved osseointegration of titanium implants of different surface characteristics by the use of bone morphogenetic protein （BMP-3）: an animal study performed at the metaphyseal bone bed in dogs.Z Orthop Ihre Grenzgeb，2003,141（6）:705-711.
24 Im GI,Qureshi SA,Kenney J,et al.Osteoblast proliferation and maturation by bisphosphonates.Biomaterials，2004,25（18）:4105-4115.
作者单位： 518033 广东深圳，深圳市中医院骨科
（编辑：田 雨）