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Home医源资料库在线期刊中华现代临床医学杂志2006年第4卷第10期

变态反应性肺曲菌病4例误诊分析

来源:中华现代临床医学杂志
摘要:【摘要】目的探讨变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)的临床特点。方法回顾性分析4例ABPA的临床表现、发病机制、影像学表现、诊断和治疗的特点。结果4例病人,女2例,男2例,平均年龄37~70岁,长期被误诊,均有不同程度的咳嗽、咳痰,进行性呼吸困难,听诊可闻及湿性啰音,胸部CT显示中心性支气管扩张,外周血嗜酸粒细胞增......

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  【摘要】  目的  探讨变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)的临床特点。方法  回顾性分析4例ABPA的临床表现、发病机制、影像学表现、诊断和治疗的特点。结果  4例病人,女2例,男2例,平均年龄37~70岁,长期被误诊,均有不同程度的咳嗽、咳痰,进行性呼吸困难,听诊可闻及湿性啰音,胸部CT显示中心性支气管扩张,外周血嗜酸粒细胞增高,血清总IgE高,血清IgE-Af及IgG-Af均升高,烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。2例患者用激素及伊曲康唑口服治疗以后,症状明显减轻,肺功能明显改善。结论  掌握ABPA的临床特点、诊断和鉴别诊断并不困难。

    【关键词】  肺曲霉菌病,变应性支气管;呼吸困难;嗜酸粒细胞

    A retrospective study on 4 cases of allergic bronchopulmonary aspergillosis and a review of articles

    KE Hui-xing,ZHOU Wei,Li Yi,et al.Department of Respiratory Medicine,Beijing Hospital,Beijing 100730, China

    【Abstract】  Objective  To discuss the clinical features of allergic bronchopumonary  aspergillosis (ABPA).Methods  A review of four cases of ABPA with the clinical characteristics,pathogenesis,radiological manifestation,diagnosis,and management of this disease were performed.Results  Four cases,two males and two females, aged from 38 to 70, presented with long duration of chronic productive cough,worsening dyspnea and moist crackles,and each case was made a wrong diagnosis for a long time.CT showed all cases were with central bronchiectasis, with high peripheral blood eosinophilia,higher serum total IgE、IgE-Af、IgG-Af levels and positive immediate skin-prick test to aspergillus fumigatus.Two cases  treated with corticosteroid and oral itraconazole had improved the clinical manifestation and lung functions.Conclusion  Diagnosis of ABPA will be not difficult if its clinical features and differential diagnosis were mastered.

    【Key words】  aspergillosis,allergic bronchopumonary;dyspnea;oxyphil cell

    变态反应性支气管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是嗜酸粒细胞肺炎的一种,以机体对寄生于气管内的烟曲菌发生变态反应为主要特点[1]。在临床上并非十分罕见,据估计在所有支气管哮喘患者中ABPA发生率为6%~20%,在肺囊性纤维化患者中其发生率为0.5%~11.0%。但由于对该病的认识和警觉不足,常易误诊或漏诊。ABPA是一种进展性疾病,延误诊治可导致肺纤维化、支气管扩张、肺功能明显减退,甚至死亡。因此早期诊断,恰当的治疗和监测,对病人的预后具有十分重要的意义。现将我院近期确诊的4例ABPA报告如下并回顾文献进行讨论。

    1  临床资料

    例1,患者,男,47岁,农民,因反复嗽咳、咳痰、喘息30余年,加重6个月入院。患者上述症状多于受凉或劳累后发作。晨起后咳痰较多,多为白色或黄色黏痰。近年来偶可咳出棕色胶冻样痰栓。1992年曾诊断慢性嗜酸性粒细胞肺浸润,但未给予特殊治疗。近6个月来患者出现发热,体温波动在37.5℃~38.0℃之间,咳嗽、咳痰及呼吸困难明显加重,运动耐量进行性下降。于当地医院抗感染治疗无效(具体用药不详),以支气管扩张合并感染收入我院。患者平素对烟雾、灰尘及汽油等敏感。体检:口唇发绀,面色晦暗,双肺散在干、湿性啰音。余未见异常。影像学检查: 胸部CT显示,双肺多发囊、柱状影并间隔旁肺大疱,部分并少许气液平,考虑中心型支气管扩张合并感染。双侧胸膜略增厚及少许钙化。肺功能检查:通气功能严重损害,混合性通气功能障碍,以阻塞为主,其中FVC占预计值52%,FEV1占预计值30%,FVC/FEV1为46%,残总比增高,RV/TLC占预计值254%,弥散功能障碍,DLCO占预计值54%。实验室检查:痰细菌培养3次,真菌培养4次,痰涂片找抗酸杆菌2次,均为阴性。外周血嗜酸粒细胞计数1.41×109/L,占白细胞总数的23.2%。血清总IgE 3194ku/L。血清IgE-Af及IgG-Af均升高为Class 4级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。治疗和预后:患者口服强的松30mg qd,伊曲康唑200mg qd,1个月后患者症状明显缓解,CT检查示双扩张的支气管内液平消失,肺功能明显改善接近正常。

    例2,患者,男,57岁,国家干部,因反复咳嗽、咳痰40余年,喘憋20余年,加重伴发热2天入院。患者自10岁起反复出现咳嗽、咳痰,多于冬春季发作。20余年前上述症状加重,痰多为黄色或棕色,同时伴有喘憋。曾多次因慢性支气管炎、肺气肿及肺部感染住院治疗。1981年于外院诊断为过敏性哮喘,自1993年起发现外周血嗜酸粒细胞升高,血清总IgE升高。2002年12月CT检查发现双上叶尖后段、左上叶舌段、下叶前内基底段支气管扩张。入院前2天,患者着凉后出现发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难明显加重,夜间不能平卧,以支气管扩张合并感染收入院。患者既往对多种物质过敏。体检:桶状胸,双肺叩诊呈过清音,双肺满布哮鸣音,未闻及湿啰音。影像学检查:胸部X线片显示,双肺透亮度增加,左上肺可见索条及小片状影,双侧胸膜局部增厚。胸部CT显示,双肺支气管扩张并感染;双肺气肿并肺大疱;两侧胸膜增厚。肺功能检查:通气功能严重损害,阻塞性通气功能障碍,小气道功能障碍,FEV1占预计值31%,FVC/FEV1为28%,残总比增高,RV/TLC占预计值404%,弥散功能障碍,DLCO占预计值77%,支气管扩张试验阴性。实验室检查:痰细菌培养2次,真菌培养5次,痰涂片找抗酸杆菌2次,均为阴性。外周血嗜酸粒细胞计数正常范围。血清总IgE 6930ku/L。血清IgE-Af及IgG-Af均升高为Class 5级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。治疗和预后:患者口服强的松30mg qd,伊曲康唑200mg qd,1个月后患者呼吸困难明显缓解,查血清总IgE降为3360ku/L。

    例3,患者,女,37岁,公务员,因发作性咳嗽、咳痰、喘息30年,再发加重10天入院。患者30年前于接触尘土后即出现咳嗽、咳痰、喘息症状。20年前于协和医院行过敏原检查发现对尘土及螨虫过敏,诊断为支气管哮喘,后间断使用糖皮质激素及β2受体激动剂吸入治疗,症状反复发作。10天前症状再次加重,以支气管哮喘急性发作收入我院。患者既往对氨茶碱及磺胺药物过敏。体检:双肺叩诊清音,双肺听诊可闻及散在哮鸣音及痰鸣音。影像学检查: 胸部X线片显示,右上肺斑片状阴影,炎症可能。胸部CT显示,右肺上叶后段、右下叶外基底段、左肺上叶前段、舌段及左肺下叶前段多发“树发芽征”及少许支气管扩张影。肺功能检查:通气功能稍减退,阻塞性通气功能障碍,小气道功能障碍,FEV1占预计值65%,FVC/FEV1为64%,残总比增高,RV/TLC占预计值135%,弥散功能正常,支气管扩张试验阳性。实验室检查:痰细菌培养2次,真菌培养2次,痰涂片找抗酸杆菌2次,均为阴性。纤维支气管镜检查镜下未见异常,肺泡灌洗液细胞分类:巨噬细胞68.18%,中性粒细胞3.41%,嗜酸粒细胞28.4%,灌洗液细菌及真菌培养均阴性。外周血嗜酸粒细胞计数1.92×109/L,占白细胞总数20.1%。血清总IgE 3018ku/L。血清IgE-Af及IgG-Af均升高为Class 5级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。治疗和预后:由于患者不愿接受口服激素治疗,故给予布地奈德干粉剂每日吸入1000μg,随诊1个月以上,患者未再发作呼吸困难。

    例4,患者,女,70岁,退休工人,因反复咳嗽、咳痰40余年,喘息20余年,加重1周入院。患者40余年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰,多为白色黏液痰,以晨起及夜间为重。接触粉尘、油烟后症状加重。20余年前出现喘息,活动后明显。1999年胸部CT检查发现支气管扩张。2001年起发现外周血嗜酸粒细胞升高,占白细胞总数20%左右。多次因支气管扩张并感染入我院治疗,经抗感染治疗后可好转。1周前上述症状无明显诱因再次加重,并出现胸痛,不能平卧。以支气管扩张合并感染收入院。有过敏性鼻炎病史25年。对青霉素及左旋氧氟沙星过敏。体检:桶状胸,双肺叩诊呈过清音,双肺听诊可闻及散在哮鸣音及湿啰音。HR 80bpm,律齐,P2>A2,各瓣膜听诊区无病理性杂音。肺功能检查:混合性通气功能障碍,以阻塞为主,小气道功能障碍,其中FVC占预计值64%,FEV1占预计值43%,FVC/FEV1为54%,残总比RV/TLC占预计值70%,弥散功能障碍,DLCO占预计值61%,支气管扩张试验阴性。实验室检查:痰细菌培养2次,痰涂片找抗酸杆菌2次均为阴性,探区霉菌培养2次均为阳性。行支气管镜检查,镜下未见异常。肺泡灌洗液中只有少量嗜酸粒细胞,而支气管柱状上皮及中性粒细胞较多见(巨噬细胞13.28%,中性粒细胞80.47%,淋巴细胞2.34%,嗜酸粒细胞3.91%),肺泡灌洗液培养真菌为阴性。外周血嗜酸粒细胞计数1.04×109/L,占白细胞总数23.8%。血清总IgE 1310ku/L。血清IgE-Af及IgG-Af均升高为Class 4级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。治疗和预后:患者拒绝接受激素或抗真菌药物治疗,经抗普通细菌治疗后,症状部分缓解。

    2  讨论

    英国人Hinson等在1952年最先描述ABPA[2],随后世界各地陆续出现关于该病的临床和试验研究报道。ABPA是肺曲菌病的一种,其致病菌为曲霉菌。在自然界中曲霉菌属超过350种,本病的致病菌以烟曲菌(aspergillus fumigatus)最为常见,其他曲菌如棒状曲菌、黄曲菌和构巢曲菌等亦可引起本病。这种感染属于机会性感染,患者的易感因素包括:营养不良;使用激素、细胞毒制剂、抗生素,特别是长期应用广谱抗生素;特殊情况下与病原菌的频繁接触等,均可诱发呼吸道曲菌病。

    ABPA的发病机制是机体对曲霉菌的超敏反应。当大量Af孢子被机体一次性吸入后,可在气道的黏液中形成菌丝体并出芽繁殖,不断产生的曲霉菌抗原刺激机体,产生IgE和IgG抗体,引起Ⅰ型和Ⅲ型变态反应[3]。致敏肥大细胞释放的炎性介质引起支气管痉挛、水肿和嗜酸粒细胞聚集;而免疫复合物形成后与补体结合,进一步导致炎性介质释放,强烈的炎性反应可能使支气管破坏、支气管扩张,产生肺间质炎症以及肺纤维化。后期肉芽肿的形成提示Ⅳ型变态反应在ABPA发生机制中的作用。

    本病发病年龄分布较广,但以儿童和青年人多见,无明显性别差异。多数患者具有特异性体质。典型的临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、咳痰(约50%患者可见咳棕色痰栓)、咯血、发热、头痛、胸痛等。喘息发作时双肺多可闻及哮鸣音,肺浸润局部可闻及湿啰音[4]。持续发绀及杵状指多出现在病变晚期、非囊性纤维化的病人。ABPA胸部非特异性的X线改变包括游走性肺浸润影、肺不张、肺气肿、纤维化、肺叶收缩伴肺上移、空腔、气胸和曲菌球等。特异性的改变为中心型支气管扩张造成的X线胸片上“牙膏”样或“指套”样阴影。CT扫描,特别是高分辨率薄层CT扫描在显示支气管和肺间质病变方面优于普通X线检查,不仅能发现支气管扩张,也能明确其分布特点和严重程度,对早期发现中心型支气管扩张非常有价值[5]。不伴中心型支气管扩张的ABPA通常被认为是疾病的早期或侵袭性较弱的一种形式[6],本组4例病人均存在中心型支气管扩张,其中1例合并周围型支气管扩张。淡染色后镜检可发现菌丝,也可见到嗜酸粒细胞。因Af在自然界中广泛存在,故曲菌培养阳性不具有诊断意义。外周血嗜酸粒细胞计数常升高,但当外周血白细胞分类嗜酸粒细胞>40%时,本病可能性反而不大。血清总IgE、抗Af的特异性IgE及特异性IgG抗体增高,大于正常两倍以上时有诊断意义,其中IgE升高水平与病情活动密切相关。90%以上ABPA患者血清中抗Af沉淀抗体呈阳性。Af抗原皮肤试验是一种快速、简便的检验方法,且对Af呈阳性速发型皮肤反应是诊断ABPA的必备条件之一。Eaton等[7]报道,在255例哮喘门诊病例中,烟曲菌抗原皮内试验(SPT)阳性47例(21.6%),其中全部符合ABPA诊断条件者9例(3.53%),若采用最低基本诊断标准,则诊断符合例数上升至13例(5.10%)。故哮喘患者应接受SPT,以尽早发现ABPA。

    目前ABPA通行的诊断标准为:(1)哮喘病史;(2)影像学检查发现肺部浸润影;(3)烟曲菌抗原皮内试验呈速发阳性反应;(4)外周血嗜酸粒细胞增多;(5)血清Af沉淀抗体阳性;(6)血清总IgE水平升高(>1000μg/L),近端型支气管扩张;(7)血清IgE-Af和IgG-Af水平升高;(8)中心型支气管扩张。满足其中7项诊断标准(必须包括第7项)则可确诊。如满足其中6项则诊断ABPA可能性很大。符合第1~7项诊断标准则诊断变态反应性支气管肺曲菌病-血清阳性型ABPA-S,如包括第8项则应诊断为变态反应性支气管肺曲菌病-中心性支气管扩张型ABPA-CB[8]。为了指导ABPA的治疗,常将ABPA的临床病程分为5期[9~11]。(1)急性期:主要特点为典型哮喘症状,X线检查见肺部浸润影,外周血嗜酸粒细胞增多,血清总IgE水平显著升高,IgE-Af和IgG-Af阳性。(2)缓解期:患者的哮喘症状多数仅靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素即可控制,至少6个月肺部未再出现浸润影,无嗜酸粒细胞增多,血清IgE水平降低但未恢复正常,血清IgE-Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高。(3)复发加重期:在缓解期后又出现如第一期的症状,肺部出现新的浸润影,IgE水平较缓解期升高2倍以上。(4)激素依赖哮喘期:此期患者必须依靠口服激素来控制哮喘症状,即使症状缓解也难以停药。X线胸片表现呈多样性,通常伴有中心型支气管扩张,血清IgE水平正常或显著升高,但血清IgE-Af和IgG-Af水平多升高。(5)纤维化期:反复发作引起肺间质纤维化,从而导致不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍,并出现CO弥散量减少。患者可出现发绀、低氧血症,并最终因呼吸衰竭而死亡。如患者一秒钟用力呼气容积已<0.8L,则提示预后极差,多数在7年内死亡。此期血清学检查可有或缺乏活动期表现。

    ABPA治疗的主要目的是控制急性发作的症状,抑制机体对Af抗原的变态反应,尽量清除气道内寄殖的Af,防止支气管及肺组织不可逆的损害。口服糖皮质激素目前仍是治疗ABPA的基本措施。虽然目前口服糖皮质激素的作用机制尚不完全清楚,但多项研究均已证实口服糖皮质激素治疗可减少肺部浸润,控制支气管痉挛症状,降低外周血嗜酸粒细胞和血清中总IgE水平。如在疾病早期给予有效的口服糖皮质激素治疗,可防止大部分ABPA患者的肺脏病变发展至不可逆的终末阶段。Greenberger等[12]提出的方案为:开始泼尼松0.5mg/(kg·d),每天1次,共2周;继以0.5mg/(kg·d),隔日1次,共6~8周,然后试行减量,一般为每2周减5~10mg,直至停药。在影像学检查证实最初的肺部浸润影消失后,每3个月复查胸片一次,并随诊2年,后改为每6个月复查一次,再随诊2年。如无复发改为每年复查一次。从治疗开始每月复查血清总IgE一次,其浓度应在治疗后1~2个月开始降低,6个月后渐趋平稳。若IgE水平明显升高多提示疾病复发,应立刻进行X线胸片检查。若胸片发现浸润阴影应给予激素治疗。若未出现阴影则可继续观察。2年无复发者,IgE测定可改为每2个月1次。每年复查1次肺功能并随诊2年。口服糖皮质激素治疗虽然能起到控制疾病发展的确切效果,但由于治疗周期长,患者在从治疗中受益的同时也必将承受由此带来的诸多副作用[13]。为减少口服激素的全身副作用,并达到基本相同的治疗效果,许多学者尝试使用吸入中到大剂量糖皮质激素治疗ABPA。Balter等[14]及Imbeault等[15]分别应用二丙酸倍氯米松1000~1500μg/d治疗3例ABPA患者,均取得了与口服糖皮质激素相同的效果。但这一结论还有待大规模临床研究证实。抗真菌药物可以通过杀灭气道内的真菌,减轻抗原负荷,从而减轻机体的变态反应。早期的一些临床研究曾两性霉素B、制霉菌素、克霉唑、酮康唑等多种抗真菌药物单独或联合治疗ABPA,但多因疗效不肯定或副作用过于严重而未被使用。令人鼓舞的是,近年来多项临床研究显示,伊曲康唑(itraconazole)作为一种新型的口服抗真菌药,在治疗ABPA患者方面取得了显著的疗效。另外因其具有对曲菌强大的杀灭作用及低毒副作用的特点,有学者曾报道伊曲康唑可单独治疗ABPA[16],更多的临床研究证据则表明,伊曲康唑与糖皮质激素联合使用可起到减少激素用量、降低血清总IgE水平及改善肺功能的疗效[17]。色甘酸二钠仅限于对哮喘症状的控制,对延缓疾病的进程及预防复发并无帮助。因使用Af脱敏疗法治疗ABPA不但临床疗效不佳,且有诱发支气管痉挛的危险,故多数学者不主张使用。对于囊性纤维化合并ABPA的患者,目前尚缺乏行之有效的治疗方法[13]。

    近年来,随着对此种疾病认识的深入及诊疗技术的不断进步,ABPA的误诊率已较前明显下降。但由于部分ABPA患者起病隐袭,缺乏特异性的临床表现,故极易被误诊为感染性肺炎、支气管哮喘、肺结核、支气管扩张、过敏性肺炎等。本报告中,有3例患者最初均被误诊为支气管扩张,另1例则被误诊为支气管哮喘。而且从中能够可以清楚地看到,由于上述患者长期被误诊,没有得到及时有效的治疗,因此均出现了不同程度的肺功能损害。其中3例有严重的通气功能障碍,2例患者出现了弥散功能障碍。目前认为对ABPA的早期正确诊断,足量的口服糖皮质激素治疗及对血清总IgE、胸部X线以及肺功能定期监测,是有效控制患者症状、防止肺功能不可逆损害的有效手段。特别是口服激素与伊曲康唑的联合应用,在本组接受此治疗的2例患者中均取得了令人满意的疗效。关于吸入激素治疗ABPA的疗效和安全性方面的问题还有待进一步的大规模临床研究证实。

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     作者单位: 100730 北京,卫生部北京医院呼吸科(△放射科)

   (编辑:魏  冉)

作者: 柯会星,周为,李毅,方保民,孙铁英,陈起航△ 2006-8-28
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