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【摘要】 目的 探讨适合中国女性保乳手术的切除范围，提出规范化治疗标准。方法 对68例乳腺癌全乳腺切除标本采用常规病理、免疫组化及分子生物学方法，检测癌和癌旁不同范围组织增殖细胞核抗原（proliferation cell nuclear antigen,PCNA）、P53、C-erbB-2等表达情况。结果 随距原发癌越远，癌旁发生高危病变、PCNA、C-erbB-2及P53阳性的比例逐渐降低。EIC（+）、C-erbB-2或P53阳性者，癌旁危险因素阳性的范围广；而癌旁危险因素阳性范围与年龄、肿瘤大小、腋淋巴结受累情况、ER/PR状况、PCNA表达无关（P＞0.05）。结论 Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌保乳术后复发危险因素绝大多数（95.2%）在瘤缘外2cm以内存在，因此推荐以癌旁2cm作为保乳手术的安全切除范围，远离乳头端可缩小手术范围至癌旁1cm处；原发癌C-erbB-2扩增和P53突变时，行保乳手术应适当扩大切除范围（＞2cm）；EIC（+）时，应扩大手术范围。
【关键词】 乳腺癌；保乳手术；P53；增殖细胞核抗原；C-erbB-2
Clinical and pathological study about the excision volume of breast-conserving operation for breast cancer
ZHUANG Yong-zhi,WU Yun-fei,ZHANG Run-zhi.
Center for Tumor Therapy,Daqing Oilfield General Hospital,Daqing 163001,China
【Abstract】 Objective To research the excision volume that adapt to Chinese women in breast-conserving therapy （BCT） and to provide a standard rule of therapy in BCT.Methods 68 specimens of mammary exsected due to breast cancer were tested by method of immunohistochemistry,pathology and molecularbiology to detect the expression of PCNA,P53,C-erbB-2 in tumor and around tumor.Results With the distance to tumor increased,the expression of PCNA,P53,C-erbB-2 decreased.The range of risk factors around tumor was relative to EIC（+）,P53（+）,C-erbB-2（+）,but not relative to age,tumor size,the expression of PCNA,the status of ER/PR and the status of lymphonodus.Conclusion Most risk factors appear in 2cm to tumor in stage Ⅰ and Ⅱ breast cancer patients,so we recommend 2cm to tumor as the safe exsection standard.The range of exsection should be expanded（＞2cm）when there were P53 mutation,the expression of C-erB-2 expanded and EIC（+）.
【Key words】 breast cancer;breast-conserving operation;P53;PCNA;C-erbB-2
保乳手术的目的是切除足够的癌旁组织以减少局部复发，同时保持良好的乳房外形。目前国内外对乳腺癌原发灶累及范围研究很少，仅是在术中达到切缘阴性为标准，手术范围没有形成统一标准。与西方国家相比，中国女性乳腺癌在发病年龄、病理类型、乳房大小等方面均有不同，因此我们希望通过研究探讨我国妇女乳腺癌保乳手术范围的标准，找到一个既能彻底切除癌灶，又能尽量少切除正常组织的安全手术范围，在保证疗效的同时，减少手术的盲目性及重复切除。本研究的主要思路是通过采用全标本大切片技术观察原发癌及癌旁组织中病变累及范围，并应用分子生物学方法检测癌旁组织中分子水平的癌变趋向规律，从而提出适合中国女性保乳手术的切除范围。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2003年6月~2006年2月临床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌全乳切除标本68例，患者均为女性，年龄26~74岁（中位年龄48岁）；临床Ⅰ期22例；Ⅱ期46例；肿瘤大小0.5~5.5cm（中位3.1cm）；肿瘤边缘距乳头0.7~11cm（中位3.4cm）。其中浸润性导管癌56例，黏液腺癌4例，腺癌5例，浸润性小叶癌2例，鳞状细胞癌1例。腋淋巴结阳性19例，阴性49例；ER/PR阳性46例，阴性22例。
1.2 取材方法
68例乳腺癌全乳切除标本，在肿瘤中心与乳头的连线及其垂直线上四个方向，分别于肿瘤边缘外1、2、3cm处取材，各标本分别行常规病理组织学检查、免疫组化和分子生物学检测。
1.3 病理组织学观察
按照《肿瘤病理学》乳腺癌病理分类标准对乳腺原发病灶进行诊断及组织学分级［1］。将癌旁增生性病变分为轻度、中度和重度增生。将正常上皮、轻度和中度增生性病变合并为复发低危险组，该类病变不需手术切除，可观察随访；将重度增生性病变和癌合并为复发高危险组，该类病变应切除干净，以减少局部复发危险。
1.4 C-erbB-2、P53、PCNA检测
免疫组化S-P法（IHC）检测癌和癌旁组织C-erbB-2、P53、PCNA蛋白表达；用核酸原位杂交（ISH）检测C-erbB-2基因扩增，聚合酶链反应-单链构象多态性分析（PCR-SSCP）检测P53基因突变。为减少假阴性比例，以期寻找更为安全、彻底的切除范围，对C-erbB-2、P53的检测以其中任一检测结果阳性即为阳性，从而提高检测的灵敏度。
1.5 统计学方法
采用χ2检验，Fisher精确概率计算法。
2 结果
2.1 癌旁不同范围乳腺组织各种病变的发生情况
随距原发癌越远，癌旁发生高危病变、PCNA、C-erbB-2及P53阳性的比例逐渐降低（P＜0.05）。按形态学有高危病变或PCNA、P53、C-erbB-2任一阳性即为危险因素阳性，可见癌旁1cm及2cm处危险因素阳性的比例明显高于3cm处（P＜0.05），1cm与2cm处之间差异无显著性（P＞0.05）。有3例（4.4%）在癌旁3cm处仍有危险因素存在。见表1、2。表1 68例标本癌旁不同范围高危病变及各项肿瘤标志物表达情况 例（略）表2 68例标本癌旁组织危险因素与癌旁范围的关系（略）注：-采用Fisher精确概率计算法
2.2 癌旁不同方向各种危险因素的发生情况
对癌旁不同方向危险因素存在情况观察可见，近乳头端与肿瘤两侧之间未见明显差异，但该三个方向明显高于远侧端，具体情况见表3。表3 68例标本癌旁不同方向危险因素比较 例（略）注：-采用Fisher精确概率计算法
2.3 癌旁不同范围危险因素与乳腺原发癌临床病理因素及生物学特性的关系
癌旁不同范围危险因素比例与EIC、C-erbB-2、P53阳性有关（P＜0.05），EIC（+）、C-erbB-2或P53阳性者，癌旁危险因素阳性的范围广；而癌旁危险因素阳性范围与年龄、肿瘤大小、腋淋巴结受累情况、ER/PR状况、PCNA表达无关（P＞0.05）,见表4。表4 癌旁不同范围危险因素与原发癌临床病理因素的关系 例（略）注：-采用Fisher精确概率计算法
3 讨论
目前早期乳腺癌行保留乳房的功能性保全手术和放射治疗的综合治疗已成为常规的治疗方法之一。文献报道，在美国已占Ⅰ、Ⅱ期病人治疗的50%左右。国内在这方面的工作还刚刚起步，有很多问题需要进一步研究和探讨。其中保乳手术切除的安全范围无疑是研究的重点之一。本研究的主要思路是通过采用全标本大切片技术观察原发癌及癌旁组织中病变侵犯范围，并检测癌旁组织中与肿瘤发生发展相关的分子生物学指标，分析其变化规律，从而提出适合我国女性保乳手术的合理的安全切除范围。
保乳手术局部切除不彻底是术后局部复发的首要危险因素。研究结果显示癌旁周边1cm处重度增生和癌发生的比例最高，至4cm处已无高危病变存在。因此，本研究在对68例全乳切除标本进一步进行分子病理检测癌旁病变时，重点观察了癌旁3cm之内的病变情况。形态学观察显示，癌旁1cm处高危病变的比例明显高于2cm、3cm处，癌旁1cm和2cm处危险因素存在的比例明显高于3cm处，提示保乳手术后局部复发的危险因素绝大多数（95.2%）在癌旁2cm以内存在。因此，癌旁2cm应当是保乳手术切除的合理的安全范围。
众所周知，基因的变化先于形态学变化，研究表明，C-erbB-2扩增［2，3］和P53突变［4］均与保乳术后局部复发有关。本研究结果显示，原发癌有C-erbB-2扩增和P53突变者癌旁高危病变范围广泛，癌旁1cm和2cm处危险因素阳性比例明显高于无C-erbB-2扩增和P53突变者；而且，在癌旁3cm处仍有危险因素存在的3例（4.4%）乳腺原发癌中，2例C-erbB-2呈阳性表达，3例P53呈阳性表达。由此提示，对原发癌C-erbB-2扩增和P53突变者行保乳手术时应扩大切除范围（＞2cm），以减少局部复发的危险。
对癌旁不同方向危险因素存在情况观察可见，近乳头端与肿瘤两侧之间未见明显差异，但该三个方向明显高于远侧端，提示保乳手术范围在远侧端可缩小至癌旁1cm处。
EIC是指在乳腺浸润性癌组织中伴有大量的导管内癌成分，常在癌旁肉眼正常的组织中显微镜下可见导管内癌成分；或者乳腺导管内癌伴有灶性浸润。Touboul等观察EIC对局部复发的影响时，发现EIC阳性乳腺癌的复发率明显高于EIC阴性者［5］。本研究结果显示，原发癌EIC阳性者癌旁高危病变广泛，至癌旁3cm处，仍有较高比例的危险因素存在，仍达15.8%。由此提示，对EIC阳性乳腺癌应适当扩大手术范围，甚至在瘤缘外3cm以上，达到切缘阴性，降低局部复发率。
综上所述，笔者认为Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌保乳手术后复发的危险因素绝大多数（95.2%）在瘤缘外2cm以内存在，因此推荐以癌旁2cm作为保乳手术的安全切除范围，远离乳头端可缩小手术范围至癌旁1cm处，原发癌C-erbB-2扩增和P53突变时行保乳手术应适当扩大切除范围（＞2cm），当出现EIC（+）时应扩大手术范围。
【参考文献】
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5 Touboul E,Buffat L,Belkacemi Y,et al.Local recurrences and distant metastases after breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999,43（1）:25-38.
作者单位： 163001 黑龙江大庆，大庆油田总医院肿瘤治疗中心