点击显示 收起
［摘要］ Hpa、VEGF通过两种作用促进血管生成进而在肿瘤的转移中发挥重要作用，因此它们与EMS、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌关系密切而成为妇科肿瘤的新型标志物，进而为妇科肿瘤的诊断、预后及对肿瘤生长的抑制及治疗开辟了新思路。
［关键词］ Hpa；VEGF；妇科肿瘤；转移；血管生成
Hpa是近几年克隆成功的一种裂解细胞外基质（ECM）和细胞基底膜（BM）中乙酰硫酸肝素盐蛋白聚糖（HSPGS）中乙酰硫酸肝素（HS）的内源葡萄糖醛酸酶；VEGF最初是Ferrara等在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的，VEGF是迄今所发现的最重要的促血管生成因子，对促进血管新生起关键作用。因此，它们与肿瘤的关系引起医学界的广泛关注。本文旨在根据有关文献对Hpa、VEGF与妇产科肿瘤的关系做一综述。
1 Hpa、VEGF的生物功能
1.1 Hpa、VEGF的表达
人类Hpa有2种基因亚型，即Hpa1和Hpa2，Hpa1和Hpa2在正常和异常组织中的表达差异有显著性，如Hpa1主要在正常的胎盘、淋巴结组织和所有的肿瘤异体移植物中有高表达，Hpa2主要在正常的脑、乳腺、前列腺、睾丸和子宫组织中有较高的表达，而在异常组织中目前仅发现在胰腺癌组织中有较高的表达［1］。VEGF家族属血小板源生长因子超家族，目前主要包括VEGF（即VEGF-A）胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E。VEGF是其中最重要的成员，VEGF在正常成人和动物中表达水平较低，但在一些代谢旺盛、血供丰富的组织中表达水平略高；在胚胎组织、胎盘、增值期的子宫内膜和黄体中，由于生长发育和血管生成的需要，VEGF的表达往往呈较高水平。而在一些病理情况下，如EMS妊娠滋养层的细胞肿瘤、卵巢肿瘤时，VEGF可以出现过量表达。
1.2 Hpa、VEGF与血管生成和肿瘤转移
Vlodoansky等［2］发现，在体外将EBT淋巴瘤细胞传染Hpa基因后，其血管生成能力增加了3～4倍，并且认为Hpa通过直接、间接2种方式发挥促血管生成作用：（1）直接作用：Hpa可直接作用于内皮细胞以芽生方式促进血管生成；（2）间接作用：通过血管内皮细胞释放HS-bFGF复合物和产生HS降解片段可以促进bFGF活性来间接诱发血管生成反应，而bFGF是目前认为极有活性的血管生成因子之一。Parish等［3］的实验证实，采用Hpa抑制剂后，肿瘤周围的血管减少了30%，表明Hpa在促进肿瘤血管生成中有重要作用，而在肿瘤的生长转移中，血管的生成又提供了非常便利的物质基础和通道。VEGF的主要生物学功能表现为：（1）促进有丝分裂和趋化作用（体外促进内皮细胞生长，体内诱导血管生成）；（2）提高微血管的通透性，导致体液和蛋白质的渗出。血管新生是实体瘤患者广泛存在的病理现象，VEGF特异地直接作用于血管内皮细胞，是一种主要在婴儿时分泌以促进血管形成和生长的因子［4］。正常成年人只在受伤等病理情况下分泌，而各种癌细胞均分泌
VEGF和各种可促进VEGF表达的其他蛋白因子。肿瘤细胞分泌的VEGF可诱导或调控肿瘤的血管形成及新生血管的结构和功能异常，从而支持肿瘤生长［5］，也有利于肿瘤细胞“逃逸”而导致发生转移，具有血管生成能力的肿瘤细胞更易在转移灶处存活和发展。已有研究表明：VEGF与肿瘤血管内皮细胞的相应受体结合，刺激肿瘤血管内皮细胞的增生，增加肿瘤血管通透性，并为肿瘤的浸润和转移提供适宜的基础［6，7］。李丽珍、闫树昕［8］研究发现，恶性卵巢肿瘤患者血清中VEGF的水平明显高于非恶性卵巢肿瘤患者。VEGF在各种实体肿瘤的发生和转移中起着重要作用，有研究已证实抗体VEGF通过抑制VEGF调节血管生成作用用于实验性肿瘤的治疗，结果显示其能明显抑制肿瘤的生长和转移。
2 Hpa、VEGF与妇科肿瘤
大量的研究证实，Hpa、VEGF在多种恶性肿瘤如食管癌、胃癌、肺癌等的浸润和转移特性中都发挥着重要的作用。近年来不少妇产科学者开始对Hpa、VEGF与妇科肿瘤的关系进行探讨。
2.1 Hpa、VEGF与EMS
有关EMS发病机制的学说甚多，但目前尚无一种能解释全部的EMS发生。近年来，妇产科学者注意到EMS虽然是一种良性病变，但其却具有类似恶性肿瘤的远处转移和种植生长的能力，这与恶性肿瘤的某些特性极为相似，因此不少专家开始推断是否EMS和ECM的降解有密切的联系。Jianchi等［9］用免疫组化的方法对21例健康妇女的正常子宫内膜组织和28例患者有EMS妇女的异位内膜组织Hpa的表达进行检测，最后发现异位内膜组织Hpa的阳性率明显高于正常的子宫内膜组织。VEGF作为最重要的血管生成因子，能刺激内皮细胞增生，并诱使内皮细胞的迁移浸润，形成新生血管。Fan等［10］用RT-PCR的方法测得EMS患者在子宫内膜VEGF mRNA的表达水平高于正常妇女。Nisolle等［11］用免疫组化的方法对EMS病灶进行分析发现，其腺上皮VEGF水平显著增高，高于正常内膜；说明异位的子宫内膜合成、分泌VEGF的能力增强。当然Hpa、VEGF与EMS的关系仍需广大科学工作者对其进行进一步的研究，这将对阐明EMS的发病机制和探讨有效的治疗方法提供重要的参考依据。
2.2 Hpa、VEGF与卵巢癌
卵巢癌的发病率，在我国约占所有卵巢肿瘤的5%，其发病在恶性肿瘤中仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，处于第3位，其死亡率却是最高的，这是因为临床发现时往往已伴有远处转移，因此能否早期发现和早期治疗成为提高卵巢癌生存率的一项重要举措。经大量的研究发现，Hpa、VEGF在卵巢癌组织中的表达要远远高于其在良性卵巢肿瘤组织和正常卵巢组织中的表达，多位于细胞丧生区域或向正常组织浸润的边缘，这表明促使细胞凋亡是Hpa在癌症的发生和发展中起决定作用的机制之一，VEGF与肿瘤的侵袭行为有关，参与了肿瘤细胞的发生和发展。Hpa在恶性卵巢癌组织中的表达要远远高于在临界癌组织中的表达；并且Hpa的活性与癌细胞的侵袭性密切相关，在低氧的环境中培养的卵巢癌细胞株Hpa的活性和癌细胞的侵袭性明显提高，用过Hpa抑制剂后，Hpa活性细胞侵袭性都有所降低，由此得出影响癌症侵袭性的重要因素Hpa可以被微环境中的氧化还原作用调控，Hpa抑制剂则可通过抑制Hpa活性进而控制癌细胞的侵袭性的结论。同时资料显示，VEGF一方面以旁分泌的方式作用于血管内皮细胞与血管内皮细胞上的受体结合，引发一系列信号转导，刺激内皮细胞分化和血管生成；另一方面，VEGF主要是通过实体瘤KDR受体表达，提示其与肿瘤细胞上的KDR受体结合可刺激肿瘤细胞的增殖与迁移。新生血管的生成为肿瘤细胞的生长提供必需的血运和营养，从而增加了肿瘤的侵袭和转移。故Hpa、VEGF与卵巢癌的恶性程度有很大的相关性，进而推测可以用Hpa、VEGF作为早期诊断卵巢癌及判断其发展程度的一个标志，若这一推断成立，那么将对卵巢癌的诊断和治疗产生深远的影响。
2.3 Hpa、VEGF与宫颈癌、子宫内膜癌
Shingo等［12］在用RT-PCR的方法对10个宫颈组织标本和92个宫颈癌组织标本中Hpa的表达进行比较时发现，宫颈癌组织中，Hpa表达浓度要高于正常宫颈组织中的表达浓度，而在那些因有淋巴结和血管转移而行子宫根治性切除和盆腔淋巴结清扫患者的癌组织中，Hpa的表达更是远远高于正常宫颈组织中的表达，同时还观察到Hpa的表达浓度也与宫颈癌组织的微血管密度和癌症的临床分期呈正相关，而与宫颈癌患者的存活率成反比，由此得出一条结论，即Hpa的表达浓度可作为诊断宫颈癌和估计癌组织所具有的侵袭力及临床预防后的独立指标。Watnabe等［13］发现子宫内膜癌与Hpa有着紧密的联系。收集40例新发现子宫内膜癌患者的标本，分别用半定量RT-PCR和微血管计数的方法检测组织中Hpa mRNA的表达浓度和内膜癌组织中的血管生成及临床病理分期是否具有相关性。结果显示癌组织中Hpa mRNA的表达浓度和微血管密度与子宫内膜癌的临床分期（按照FIGO分级法）、病理学分级、侵袭淋巴结血管的范围以及淋巴结是否有转移呈高度相关，更为重要的是通过统计学方法还得出Hpa mRNA的表达浓度与微血管密度成正相关的结论，就此推测Hpa很可能通过促使癌细胞转移和微血管增生直接影响子宫内膜癌的产生、发展及其恶性行为。
近年研究发现，VEGF在宫颈癌的表达与浸润、转移及预后相关。Hashimoto等［14］采用RT-PCR法检测75例宫颈癌VEGF的mRNA表达情况，结果证实VEGF的mRNA表达率显著高于正常宫颈组织（P<0.01），且VEGF表达与淋巴结转移相关，经磁共振图像检查淋巴结转移阳性的宫颈癌VEGF表达较淋巴结转移阴性者高，差异有非常显著性（P<0.01），并且发现宫颈癌VEGF表达阳性者比VEGF表达阴性者预后更差（P=0.049），这些结果说明VEGF不仅与宫颈癌的发生有关，而且与宫颈癌的侵袭转移相关，推测VEGF刺激淋巴血管生成，癌细胞通过松散的淋巴间隙侵入淋巴管，导致淋巴结转移，检测宫颈癌活检样本中VEGF的表达有助于预测盆腔淋巴结的转移情况。Hirai等［15］采用免疫组化检测绝经后228例经手术切除的子宫内膜癌中VEGF的表达情况，VEGF的蛋白表达与血管侵袭、内膜侵袭深度、淋巴管侵袭、淋巴结转移密切相关，内膜癌患者5年和10年生存率与VEGF表达密切相关，提示内膜癌中VEGF的表达可以预测内膜癌的组织病理学特性和临床预后，但仍需进一步研究VEGF的表达与其受体状态或激素受体的关系。Yokoyama等［16］采用免疫组化检测VEGF在71例内膜癌，14例不典型增生，16例正常内膜中的表达，由正常内膜至内膜癌其免疫反应性逐渐增强，癌细胞和内皮细胞中VEGF表达与淋巴结转移和内膜侵袭密切相关，VEGF高表达与预后不佳密切相关，VEGF可作为内膜癌独立的预后指标，有望成为判断内膜癌疗效及预后的新目标。
综上所述，随着对Hpa、VEGF研究的不断深入，Hpa、VEGF将作为分子标志物为诊断肿瘤以及判断肿瘤预后提供的一个新方法，同时Hpa抑制剂和抗VEGF抗体对肿瘤生长的抑制作用也为治疗肿瘤开辟了一条新思路。
［参考文献］
1 Hullett MD，FreemanC，Handorf BJ，et al.Cloning of man-malian hepraranase，an important enzyme in turnor invasion and metastasis.Nat Med，1999，5（7）:803-809.
2 Vlodavasky I，Elkin M，Pappo O，et al.Marnmalian heparanase as mediator of tumor metasis and angiogenesis.Isr Med Assc J，2000，2:37-45.
3 Parish CR，Freeman C，Brown KJ，et al.Identification of sulfated oligosaccharide-based inhibitors of turmor growth and metastasis using novel in vitro assays for angiogenesis and heparanase activity.Cancer Res，1999，59（14）:3433-3441.
4 Folman J，ShingY.Angiogenesis.J Biol chem，1992，297（16）:10931.
5 张焱，程云英.转化因子与卵巢癌的关系.铁道医学，2000，2：28.
6 陶厚权，王瑞年，林言箴.血管内皮生长因子与肿瘤.肿瘤，1997，17:52-54.
7 Stylianidou A，Varras M，Akrivis C，et al.Sclerosing stromal tumor of the ovary: a case report and review of the literature.Eur J Gynaecol Oncol，2001，22（4）:300-304.
8 李丽珍，闫树昕.检测卵巢瘤病人血清中血管内皮生长因子浓度的临床意义.齐鲁医学检验，2004，3：8-9.
9 Jianchi D，Xiu Long X，Jikuns，et al.Heparanase-1 expression in endometrium during menstrual cycle in healthy control woman and in women with endome-triosis,Fertil Steril，2002，78（1）:388.
10 Fan XJ，Long JH，Liu DY，Expressjon of vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1 mRNA in patients with endometiosis.Fertil steril，2002，78（1）:148-153.
11 Nisolle M，Casanas-Rou XF，Donnez J.Early-stage endometrioisis:adhension and growth of human menstrual endometnum in nude mice.Fertic Steril，2000，74（2）:306-312.
12 Shingo Y.Kodama J，HongoA，et al.Heparanase expression is an in dependent prognostic factor in patients with invasive cervical cancer.Ann Oncol，2003，14（10）:1505-1510.
13 Watanabe M，Aoki Y，Kase H，et al.Heparanase expression and angiogenesis in endometrial cancer.Gynecol Obstet Invest，2003，56:77-82.
14 Hashimoto I，Kodama J，Seki N，et al.Vascular endothelial growth factor-C expression and its relationship to pelvic lymph node status in invasive cervical cancer.Br J Cancer，2001，85（1）:93-97.
15 Hirai M.Nakagawara A，Oosaki T，et al.Expression of vascular endothelial growth factos （VEGF-A/VEGF-1 and VEGF-C/VEGF-2） in postmenop ausal utenne endometrial carcinoma.Gynecol Oncol，2001，80（2）:181-188.
16 Yokoyama Y，Charnoc K，Jones DS，et al.Expression of vascular endothelial growth factor and receptor，VEGF receptor 3，as a prognostic factor endometrial carcinoma.Clin Cancer Res，2003，9（4）:1361-1369.
作者单位： 272600 山东梁山，梁山县人民医院
（编辑：乔 雨）