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［摘要］ 目的 观察托吡酯对有严重脑结构损害的儿童癫痫患者的疗效。方法 回顾性分析我院神经内科门诊就诊的伴有明显影像学异常的62例患者的临床资料。结果 本组病例托吡酯平均维持量6.3 mg/（kg·d）。应用托吡酯单药/添加治疗中，发作减少75%以上达67.7%，完全控制无发作（>6个月）达41.9%。在完全控制无发作患儿中，单药治疗组明显高于添加治疗组（P＜0.01）。11.3%的患者随着发作控制精神运动及智力水平有明显进步,仅1.6%患者因不良反应而退出。结论 随着经验的积累，新型抗癫痫药托吡酯在伴有影像学严重异常的儿童癫痫患者治疗中，有较高的有效控制率,治疗中更强调个体化调整。
［关键词］ 癫痫；结构异常，脑；托吡酯；儿童
Analysis of therapeutic efficacy of topiramate in children with epilepsy and severe brain structure abnormality
YU Xiao-li,Ye Lu-mei.
Tianjin Children Hospital,Tianjin 300074,China
［Abstract］ Objective To observe the therapeutic efficacy of topiramate（TPM） in children epilepsy with severe brain structure abnormality. Methods Sixty-two children with epilepsy and severe brain structure abnormality were evaluated retrospectively, and were divided into groups of monotherapy and add-on therapy to make a compared analysis. Results The average maintenance dose of TPM in all children was 6.3 mg/（kg·d）. The rate of seizure decrease >75% in all children was 67.7%, and the rate of seizure complete control was 41.9%. In children of seizure complete control, the complete control power of monotherapy group was higher than that of add-on therapy group. In add-on therapy group,13.8%children cannot be effective control.About 11.3% children had visible improvement in psychomotor and intelligence, and only 1.6% children exited the observation for adverse effect. Conclusion TPM had high effective control power in children with epilepsy and severe brain structure abnormality. Individuation,long-term therapy were emphasized, neurosurgery ought to be considered in specified situations.
［Key words］ epilepsy;structural abnomalities,brain；topiramate;children
临床上，伴有影像学异常的儿童癫痫多考虑为继发性癫痫。虽然癫痫的诊断不需要影像学证据，但有严重脑结构损害的癫痫患者常常症状严重，且癫痫长期反复发作又会加重患者的病情及脑功能损害。目前，新型抗癫痫药托吡酯（topiramate,TPM）在癫痫部分性发作中的明显疗效及突出的安全性已被国内外认同。除添加治疗外，还可在儿童期单药治疗［1］。本文对2000年10月～2003年3月在我院神经内科门诊就诊的62例伴严重脑结构损害的癫痫患儿，依据门诊完整的病历和影像学资料，进行回顾性分析，总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组62例患儿中男39例，女23例；均为临床和脑电图确诊的癫痫患儿，伴头CT/MRI异常。年龄1岁6个月～18岁（平均7岁1个月），病程1～12年（平均4年8个月），TPM疗程6个月～3年7个月（平均2年3个月）。
1.2 检查方法 62例均行头CT检查，其中42例行头MRI检查。62例患儿均先行普通清醒和睡眠EEG检查，EEG正常者再行3 h、24 h监测EEG检查，发作频繁、可疑假发作者行视频EEG检查。6～12个月复查次EEG。
1.3 TPM治疗方案 起始剂量0.5～1 mg/（kg·d），3～7天加量0.5～1 mg/（kg·d），加量期6～8周，治疗剂量3～8 mg/（kg·d），对于抽搐频繁、控制不满意者，加量偏快、剂量偏大，３～４周达到初步维持量，３个月内进一步调整，在疗效及耐受性方面取得平衡。
1.4 疗效观察 TPM 6～8周达治疗剂量后，观察6个月～3年7个月（平均2年3个月），对于治疗后无发作者至少观察一个最长间期后再进行疗效评判。疗效判定原则如下，无发作：发作次数减少100%；显效：发作次数减少75%～99%；有效：发作次数减少50%～74%；无效：发作次数减少﹤49%；加重：发作次数增加﹥25%。
2 结果
2.1 癫痫发作特征
2.1.1 临床发作形式及程度 根据1981年国际抗癫痫联盟的发作分类及1989年癫痫及癫痫综合征分类定义统计。按发作形式分类，一种发作形式46例，混合性发作16例，其中简单局灶发作4例，复杂局灶发作13例，局灶泛化全身发作31例，不典型失神7例，痉挛发作8例，肌阵挛6例，失张力发作3例，强直发作7例，阵挛发作3例，猝倒发作2例。按综合征分类，West综合征8例，Lannoux-Gastaut综合征5例。加用TPM治疗前3个月内，发作次数1～750次（平均60次/3个月），14例伴有癫痫持续状态。
2.1.2 既往脑损害史 新生儿缺氧缺血性脑病3例，新生儿重症肺炎3例，新生儿化脓性脑膜炎3例，新生儿颅内出血4例，新生儿胆红素脑病1例，新生儿低血糖1例，颅脑外伤4例，病毒性脑炎3例，晚发Vit K依赖因子缺乏性颅内出血1例。其中新生儿期疾病史占24.2%。其他母孕期及围生期异常史占30/62例（48.4%）。
2.1.3 伴随疾病 39例合并其他疾病，其中智力低下18例，精神运动发育迟缓6例，学习困难7例，痉挛型脑性瘫痪9例，眼发育异常3例，外耳畸形1例，结节性硬化3例，营养不良（重度）2例，先天性心脏病2例，血友病1例，侏儒1例，小头畸形1例。
2.2 影像学改变 脑软化灶及脑穿通畸形26例，局限性脑萎缩（额、颞叶、半球）21例，灰/白质胶质增生10例，侧脑室周围脑白质发育不良7例，蛛网膜囊肿2例，结节性硬化症颅内改变3例，灰质异位3例，海马萎缩/胶质增生2例，胼胝体发育不良2例，多发脑静脉发育畸形1例，巨脑回畸形1例。其中21例患儿伴有髓鞘发育延迟。
2.3 脑电图改变 病初EEG正常复查时异常5例。清醒EEG背景节律正常37例，减慢或不对称25例。发作间期清醒和睡眠EEG上痫样放电部位：各导联弥漫性放电36例，局限在病灶同侧弥漫放电9例，与病灶一致的同侧局限放电8例，与病灶无关9例。
2.4 TPM治疗疗效观察 TPM治疗前用药：单药23例，两药9例，多药10例，未治疗20例。其中VPA 28例，CBZ 11例，LTG 17例，PB 7例，氯硝基安定8例，硝基安定2例。TPM治疗后用药：单药治疗33例，添加治疗29例。在TPM治疗中，两药改单药4例，多药改单药3例；多药改两药1例；单药改两药8例，单药改多药4例，两药改多药3例。最终平均维持量6.3 mg/（kg·d），单药治疗组4.9 mg/（kg·d），添加治疗组6.73 mg/（kg·d）。
2.4.1 TPM治疗前后癫痫发作次数比较 见表1。表1 TPM治疗前后癫痫发作次数统计
2.4.2 TPM治疗后癫痫发作控制分析 见表2。应用TPM单药或添加治疗中，总有效率达80.6%，发作控制>75%达67.7%,完全控制无发作率达41.9%，退出12.9%（其中加重3.2%，不良反应1.6%，有效1.6%，失访6.5%）。在完全控制无发作患者中，单药治疗组与添加治疗组差异有非常显著性（P＜0.01）。 表2 TPM治疗后癫痫发作控制疗效统计
2.4.3 临床病理改变与治疗 见表3。 表3 临床病理改变与治疗方法及效果观察注：ＰＶＬ为侧脑室旁白质软化；TSC影像改变指侧脑室室管膜下结节，皮层及皮层下结节，伴或不伴钙化
2.4.4 TPM治疗前后EEG变化 23%患者至少1次EEG转为正常，其中10%患者EEG转为正常≥1年，见表4。表4 TPM治疗后发作间期EEG变化观察
2.4.5 不良反应 治疗期间30.6%（19/62例）患者出现不同程度的不良反应，表现为少汗或无汗８例，多睡3例，食欲下降3例，体重下降2例，学习困难２例，行为问题１例。除1.6%（1/62例）患儿因多动、记忆力下降影响学习而退出外，余因症状轻渐缓解均坚持治疗。11.3%（7/62例）患儿随着发作控制精神运动及智力水平有明显进步。
3 讨论
严重的脑结构异常，不但引起病损中心的神经结构破坏，在损害区周围的神经元、神经胶质细胞、髓鞘结构、局部微循环、血-脑屏障等均可产生继发的改变。这些改变通过遗传的背景、基因的介导、点燃机制、神经网络联系的变化渐渐形成功能性至器质性癫痫灶［2］。这些病灶除存在于病损中心或附近，还可扩散至病灶对侧、病灶远方或脑内癫痫阈值较低的部位（如颞叶、海马结构等），这不仅造成临床严重的发作经过、治疗困难，并且使病情进行性加重。本组病例有病因可查的占61.3%，从脑损害发生日至癫痫发作时潜伏期中位值可达1年8个月，癫痫发作后至TPM治疗的病程的中位值又为2年。故儿科医生应尽力减少围生期及颅内疾病的损害程度，警惕癫痫的发生，及时选用高效、安全的抗癫痫药，尽可能完全控制发作，或最大限度地减轻发作，终止疾病进展，改善患者的认知功能，提高生活质量。
本组病例48.4%有母孕期及围生期疾病史，24.2%有新生儿期疾病史，32.3%在既往脑疾患中有抽搐症状，对这些病例要加强临床及影像学随访。还有38.7%患者无明确病因而有严重脑解剖结构改变，如灰质异位常以癫痫为唯一症状，影像学诊断十分重要。按照ILAE精神影像学委员会意见对部分性发作或治疗不满意、反复发作的患者，或有定位体征的患者应进行头颅结构影像学检查，磁共振较CT有更好的诊断意义。除常规序列检查外，Flair序列及IR序列对白质及灰质病变观察更仔细，做海马成像及血管成像可进一步了解病情及病因。治疗的难易度与影像学结构改变无肯定的因果关系，但本组5例无效及加重病例均有较大面积的软化灶，其中1例颞叶萎缩伴脑室周围软化灶，添加治疗组以脑皮层发育障碍、额叶病变较多。有脑结构改变的患者脑电图痫样放电常难以消失，随年龄及治疗时间的增加，部分可以局限化，故应定期随访,此时治疗疗程于发作控制后至少5年，对显效或有效病例需在控制发作的最大剂量、最好耐受性、发作减轻程度之间寻找最佳平衡点。
癫痫的药物治疗主要依据发作类型选药，各种部分性发作或合并其他发作类型是TPM的最佳适应证，并对不典型失神及肌阵挛有一定疗效。它不但应用于添加治疗，也已被FDA批准用于单药治疗。本组最终单药治疗可达53.2%,原来添加治疗组36.8%可转单药治疗。故即使有严重脑结构损害的患者也应遵循国际治疗指南所倡导的以单药治疗开始，个体调整剂量，观察足够时间，合理添加治疗，增减药物宜较缓慢进行的原则［3］。本组病例TPM治疗最终剂量较大，平均6.3 mg/（kg·d），与ANN、AES推荐的难治性癫痫6 mg/（kg·d）接近。本组病例治疗反应一类较易治疗，用药后可坚持单药或由添加治疗转为单药治疗，无发作率可达69.7%，治疗后3月内大多停止发作。另一类治疗较困难，需联合治疗，少数频繁、反复发作难以控制。此部分患者中，若临床表现与病灶、放电部位一致时，应较早转外科咨询，考虑手术治疗。
本组患儿虽有严重的脑结构异常，和较多的神经系统并发症，但长期治疗中，对TPM的耐受性却很好，泌汗障碍与国内外其他报道近似［4］,并在应用TPM治疗后，取得较明显疗效。由此可以看出，即使在有严重脑结构损伤的患者TPM仍有突出的安全性，对那些有严重脑结构损害的儿童癫痫病例，医生也不要轻言无效而劝家长放弃治疗。
此外，本组患儿中30例存在脑白质异常，对于脑白质异常与癫痫的联系，目前一些文章有所报道，认为某些脑白质病变可能是引起癫痫，尤其是难治性癫痫的病因，而脑白质病变程度与癫痫发作程度无直接相关。某些脑白质病变可以继发于相应的皮质损害，也可以是某些代谢性疾病神经系统表现，同时伴随癫痫发作。另外，癫痫也可以是某些脑白质病变进展或再发的一个表现。笔者认为，脑白质异常至少可以提示脑部既往或现在已经受到过伤害，若累及神经元，使其异常放电，临床即可出现癫痫发作。具体联系尚需进一步研究探讨。
［参考文献］
1 Guerrini R,Carpay J,Groselj J,et al.Topiramate monotherapy as broad-spectrum antiepileptic drug in a naturalistic clinical setting.Seizure,2005,14（6）:371-380.
2 瞿治平，俞丽云.实用癫痫学.上海：上海医科大学出版社，1997，5-12.
3 Mayor S.Antiepileptic drugs in children NICE gives guidance on use of new.BMJ，2004， 328（7448）:1093.
4 Ben-Zeev B, Watemberg N, Augarten A, et al.Oligohydrosis and hyperthermia: pilot study of a novel topiramate adverse effect.J Child Neurol，2003，18（4）:254-257.
作者单位： 300074 天津，天津市儿童医院神经内科
（编辑：江 宇）