类风湿关节炎发病机制及其治疗方法研究进展

【摘要】  目的 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的全身性自身免疫性疾病，目前其发病机制还尚未明确，因此它还没有根治的方法。现对其可能的发病机制与药物治疗进行简单的综述。

【关键词】  类风湿关节炎；NSAIDs；慢作用抗风湿药，糖皮质激素

     类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的全身性自身免疫性疾病，是以对称性多关节炎为主要临床表现，同时也可侵犯心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器，严重影响人的生活质量。本病的基本病理改变是滑膜炎，有滑膜细胞增殖、炎性细胞浸润以及血管翳（pannus）形成。血管翳可侵袭关节软骨及骨组织，造成关节结构破坏，如不给予适当治疗，病情逐渐发展加重，最后导致畸形、关节强直和功能丧失，导致不同程度的残疾。

    1 类风湿关节炎的发病机制

    类风湿关节炎的发病机制十分复杂，至今尚未明确。它涉及一系列免疫反应，抗原、巨噬细胞、趋化因子、细胞因子如白细胞介素1（IL-1）等多种因素参与导致软骨和骨的降解，最终关节发生关节畸形和关节强直［1］。

    刚开始人们建立了类风湿因子（rheumatoid factor，RF）作为免疫复合物介导疾病的起始因子的发病机制，但后来又陆续发现许多正常人和患有其他慢性感染性疾病的患者体内亦有RF的存在。这提示仅自身抗体的存在尚不足以引起炎症性反应，所以该机制还不足以解释RA的独特特征。

    在RA的病因学以及发病机制中重视T细胞的作用被视为是认识这种顽症的里程碑。但近年来，临床免疫学集中研究了T细胞和B细胞在RA病理生理过程中的作用，T细胞中心假说逐渐受到挑战，主要是因为T细胞的特异性尚未确定。在滑膜增生反应中，滑膜T细胞的作用可能不是很显著。滑膜活检与关节组织学指标对比研究显示，活动性关节炎与巨噬细胞、TNF2α和IL26明显相关，而与T细胞相关性不显著。另外，抗CD4+T细胞治疗效果远不如巨噬细胞来源产物如TNF2α可溶性受体（soluble TNFR2α receptor，sTNF2αR），IL21受体拮抗剂（IL21receptor antagonist，IL21Rα）或TNF2α嵌合体单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）来得显著。以上结果表明在RA的病理生理过程中，巨噬细胞较之T细胞可能起着更为主要的作用［2］。

    TNF2α和IL21的抑制物干扰性治疗在RA中取得了良好的疗效，这充分支持了细胞因子在RA中发挥着重要作用的观点。IL21和TNF2α在炎症的发生和发展中具有非常重要的作用;目前认为IL21是参与RA进展期关节破坏的典型前炎症细胞因子，而TNF2α在RA的炎症反应过程中具有关键位置。然而，只有维持抗细胞因子的治疗才能长期控制病情的发展，一旦停止治疗，病情有可能复发。因此，一个相对简单的独立的细胞因子网络观点尚不足以解释RA的迁延性。有一些新的细胞因子作为靶标正处于研究中。例如:IL26可刺激肝细胞分泌急性期蛋白并激活破骨细胞吸收骨组织［3］。作为IL21蛋白家族成员之一的IL218，在与相应结合蛋白结合后，可以激活滑膜内巨噬细胞并诱导T细胞向TH1细胞分化［4］。巨噬细胞分泌的IL215能够激活T细胞并促使其分泌TNF2α［5］。现已普遍认为，巨噬细胞因子，尤其是IL21和TNF2α是RA重要的炎症介质。但是对于滑膜巨噬细胞的激活及其产生的大量前炎症细胞因子的机制，以及在类风湿性滑膜炎中这些细胞是怎样变成了自主性分泌细胞等问题，目前仍不清楚。

    还有学者认为RA可能是一种局部侵袭性肿瘤。自身免疫和炎症机制能部分地解释RA的特征，但是，有时在滑膜炎相对不明显的情况下，关节破坏却持续发生。因此，20世纪90年代产生了这样一种观点，即由于RA滑膜渐进性破坏的特征使其被认为可能是一类肿瘤浸润组织。比如，RA的滑膜细胞能在非依附的情况下生长，并且失去了接触抑制［5］。RA滑膜细胞还具有去分化现象，表现为过度表达胚胎基因产物如wnt5A，wnt5A则能增强IL215在RA滑膜细胞中的表达［6］。RA滑膜细胞生物学行为改变的分子机制可能包括某些关键基因的体细胞突变。尽管有争议，但p53等一些抑癌基因的突变确实在滑膜组织和滑膜细胞中被检测到［7］。作为DNA损伤的一种指示剂，微卫星DNA的不稳定性也可见于滑膜组织，而且这些不稳定性可能与一些DNA错配修复酶，如hM2SH6的表达下降有关［8］。但是这些相对少的非正常细胞对RA的产生和发展究竟有何影响和作用，还尚需进一步研究。

    2 治疗方法

    RA是严重残疾性的疾病，病因尚不清楚，目前还无根治和预防的方法。治疗的早晚对疗效和转归有重要影响，所以能否早期诊断早期治疗是治疗成败的关键。本病治疗原则是：（1）控制关节炎症，减轻病人痛苦；（2）控制疾病发展，阻止关节破坏；（3）促进关节修复，改善关节功能。治疗方法包括：一般治疗、药物治疗、手术治疗等。一般治疗中包括加强对病人的宣传和锻炼与休息。

    2004年中华医学会风湿病学分会类风湿关节炎诊治指南将治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类，即非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药［9］。

    对关节损害严重，丧失了关节功能的患者，为了提高生活质量，可考虑进行性关节置换以恢复关节的功能。

    3 RA的药物治疗

    3.1 非甾体抗炎药物 非甾体抗炎药物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是治疗RA的一线药物，主要是通过抑制环氧化酶（COX）活性阻止前列腺素的合成而起到消炎止痛作用。近年来发现环氧化酶有两种同工酶COX-1和COX-2。前者催化合成的前列腺素是生理性的，有保护胃黏膜和增加肾血流的作用，抑制后可引起胃肠道反应和肾功能损害；后者催化合成的前列腺素为炎性介质，被抑制后可以控制炎症。因此经典的非甾体抗炎药（NSAIDs）具有良好的抗炎与镇痛作用［10］，是治疗RA的一线药物。但是，常引起胃肠道副作用，长期用药者胃溃疡发病率可达12％～30％，少数有肾脏损害、骨髓抑制、精神障碍等［11］。

    3.2 慢作用抗风湿药 慢作用抗风湿药（slow acting anti-rheumatic drugs，SAARDs）或称改变病情药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）是RA的二线治疗药物。本类药物起效时间长于NSAIDs，作用于RA病程中的不同免疫成分，被认为有控制病情进展的可能，其中部分属免疫抑制剂。包括抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和细胞毒类药物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺等。

    3.3 糖皮质激素 糖皮质激素（GS）是RA的三线治疗药物，是目前最强的抗炎药物，但不能阻断RA的病程进展和关节破坏。其作用机制为糖皮质激素弥散到细胞内，结合到糖皮质激素受体后到达细胞核，诱导I出转录，使NF-B活性降低，减少促炎细胞因子产生，诱导抑制COX-2、黏附分子基因和其他炎性介导物质［12］，从而迅速有效地减轻炎症。糖皮质激素适用于有关节外症状或关节炎明显而又不能为NSAIDs所控制或慢作用抗风湿药尚未起效时的患者，长期应用可引起一定的副作用，往往不易被患者接受或受患者自身疾病条件所限不能应用，但小剂量、短疗程、早期的应用可通过抗炎、抗过敏作用来减轻症状［13］。

    3.4 治疗RA的新型药物 新型非甾体抗炎药物的研究：上面有提到经典的非甾体抗炎药（NSAIDs）常引起胃肠道副作用。此后，新一代的NSAIDs即选择性COX-2抑制剂陆续出现，先后问世的有塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib），商品名分别为西乐葆和万络；西乐葆已经在中国市场推广上市。默沙东公司在试验中发现，连续服用万络18个月以上的患者。患心血管疾病的风险会明显增加。默克公司2004年9月在全球主动收回万络。西乐葆同年也被证明存在类似的问题。这些证据表明，COX-2抑制剂似乎非想象中的那么安全。2005年2月美国FDA专家顾问委员会批准通过西乐葆可被公众继续使用的决议。万络也“翻身”在即。目前，默克公司已开发出万络的替代产品依托昔布（arcoxib），该药已在47个国家上市。该公司已向FDA提出申请，允许新药在美国进入临床。另外，瑞士诺华公司也准备将类似产品推向市场。在目前没有更好的替代产品之前，对于疼痛患者，特别是那些对阿司匹林等药物不耐受的患者而言，此类药物仍应是不错的选择。

    3.5 生物制品的研究

    3.5.1 IL-1抑制剂 阿那白滞素（anakinra）是第一个直接且具有选择性的IL-1抑制剂，它通过对IL-1的阻断作用减轻包括疼痛在内的炎症反应。2001年在美国获准上市。

    3.5.2 抗肿瘤坏死因子（TNF-Ot拮抗剂） 依那西普（Etanercept，TNF-Ot拮抗剂）和英夫利昔单抗（Inflix，imab）。Etanercept是可溶性的TNF-Fc融合蛋白，In．fliximab是人鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体，价格昂贵。英国National Institute for Clinical Excellence（NICE）向国内推荐了这两种药物使用的证据［14］。

    3.6 中药研究与开发 中医药对RA的病因病机、辨证用药的认识逐渐趋向一致，而且疗效可靠，优势明显，尤其在减少西药毒副作用、降低复发率、提高疗效等方面作用肯定。但它同时也存在着很多问题，在此不做详细的说明。

    4 RA治疗的策略

    与“金字塔”的治疗策略相比，主要强调5个重点［10，16］。

    早期诊断和早期治疗的重要性。联合应用DMARDs的治疗效果显著。使用细胞因子治疗类风湿关节炎是一种新趋势。治疗效果的评估还应考虑所合并的重要基础疾病。关于激素如泼尼松龙（强的松）的应用。

    近年来研究发现，RA滑膜炎在最初1～2年内进展很快，50％的关节软骨及骨破坏在此时间断发生，采用传统金字塔治疗方案，会失去最佳治疗机会。所以早期有效的治疗是非常重要的。对“侵袭性”或预后不良的或难治性RA患者，应尽早考虑联合2种或2种以上DMARDS药物，使病情尽快缓解，以后逐渐减少用药量，最后用一种不良反应小、耐受性好的药物维持治疗，即所谓“下台阶”或“倒金字塔”治疗方案。目前公认的最佳联合方案依次有［17］：非甾体+MTX+柳氮磺胺吡啶；非甾体+MTX+抗疟药；非甾体+MTX+青霉胺；非甾体+MTX+金诺芬；非甾体+MTX+硫唑嘌呤；非甾体+MTX+植物药。无论哪一种方案都有MTX，如果患者对MTX不能耐受，则可改用其他改善病情的药物联合治疗。在采用上述联合方案治疗3个月后病情仍不缓解者，可改用MTX+来氟米特，或加多种改善病情的药物联合治疗。

    近年来，对于类风湿关节炎的治疗的研究发展迅速，新药和新疗法不断浮出水面，极大地改善了病人的预后，但仍缺乏特异性治疗方法。与此同时，药物的不良反应和远期疗效令人担忧，从而限制了药物的使用范围，一些患者的病情仍然得不到有效的控制。作为临床医师，应当及时掌握治疗策略的变化，合理应用新药物和新疗法，为病人减轻痛苦，并在实践中积累经验和促进医学进步。

【参考文献】
  1 American college of rheumatology subcommittee on eumatoid arthritis guidelines.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis:2002 update.Arthritis Rheum，2002，46（2）:328-346.

2 张义浜，刘志敏，熊凌霜.类风湿关节炎发病机制及其治疗方法研究进展.细胞与分子免疫学杂志，2005，21（supply1）:88-94.

3 Yoshizaki K，Nishimoto N，Mihara M，et al.Therapy of rheumatoid arthritis by blocking IL-6 signal transduction with a humanized anti-IL-6 receptor antibody.Springer Semin Immunopathol，1998，20（2）:247-259.

4 Gracie JA，Forsey RJ，Chan WL，et al.A proinflammatory role for IL-18 in rheumatoidarthritis.J Clin Invest，1999，104（10）:1393-1401.

5 Gary SF.Evolving concepts of rheumatoid arthritis.Nature，2003，423:356-361.

6 Walsh DA，Wade M，Mapp PI，et al.Focally regulated endothelialp roliferation and cell death in human synovium.Am J Pathol，1998，152（3）:691-702.

7 Inazuka M，T Tahira，T Horiuchi，et al.Analysis of p53 tumour sup-p ressor gene somatic mutations in rheumatoid arthritis synovium.Rheum Atology，2000，39（3）:262-266.

8 Lee SH，Chang DK，Goel A，et al.Microsatellite instability and sup-p ressed DNA repair enzyme expression in rheumatoid arthritis.J Immunol，2003，170（4）:2214-2221.

9 中华医学会风湿病学会会.类风湿关节炎诊治指南.现代实用医学，2004，16（3）：184-188.

10 Da Silva E，Doran MF，Crowson CS，et al.Declining use ofor-&ope～c surgery in patients with rheumatoid arthritis? Resultsof a long—term，population—based assessment.Arthritis Rheum，2003，49（2）：216-220.

11 邹耀红.NSAIDs在风湿性疾病中的应用.中国处方药，2003，10：62-65.

12 Corm DL.New role for an old friend:prednisone is a disease-modifying agent in early rheumatoid arthritis.Current Opinion in Rheumatology，2003，15：193-196.

13 刘扬渝，董碧蓉.类风湿关节炎药物治疗及策略进展.现代临床医学，2006，32（1）：74.

14 National Institute for Clinical Excellence.Guidance on the useof etancmcpt and infllximab for the treatment of rheumatoid&rthritis.London:National Institute for Clinical Excellence（NICE），2002，22．

15 Krishnan E，Fries JF.Reduction in long—term functional disability in rheumatoid arthritis from 1977 to 1998:a longitudinal study of 3035 patients.Am J Med，2003，115（5）：37l-376.

16 Aringer M，Graninger WB.Treating rheumatoid arthritis withnew disease modilying drugs.Acta Med Austriaca，2002，29（1）：33-35.

作者单位：110001 辽宁沈阳，中国医科大学