贝那普利和吲达帕胺合用对高血压患者血糖的影响

【摘要】  目的 研究贝那普利和吲达帕胺合用对高血压患者血糖、血脂代谢的影响。方法 86例轻中度高血压患者随机分为观察组：贝那普利和吲达帕胺联合治疗（A组）和对照组：单用贝那普利（B组），76例完成研究（A组40例，B组36例），服药12个月，观察血压、血糖、血脂、血钾等的变化。结果 A组降压总有效率显著高于B组（97.5% vs 77.8%，P<0.01），治疗后血糖和血脂升高；其中30例患者停服吲达帕胺后，血糖和血脂改善。结论 贝那普利和吲达帕胺联合应用比单用贝那普利能更有效降低血压，但长期应用可恶化血糖和血脂代谢。而单用贝那普利能改善高血压患者血糖和血脂代谢。提示吲达帕胺可诱发糖尿病。

【关键词】  高血压；血糖；贝那普利；吲达帕胺

     高血压是胰岛素抵抗综合征的表现之一。研究表明，抗高血压药物诱发的血糖升高能增加高血压患者的心血管事件［1］。因此降压药物在有效控制血压水平的同时，能否减轻胰岛素抵抗（IR）和改善代谢紊乱，是判断抗高血压药物疗效的关键指标［2］。既往有关降压药物对IR和代谢影响的研究多为单药观察。然而为了更有效地降低血压，临床上往往联合应用降压药。贝那普利和吲达帕胺是经常联合应用的两种降压药，我们观察其长期联合应用对高血压患者血糖和血脂代谢的影响，并与单用贝那普利比较。

    1 对象与方法

    1.1 研究对象 采用前瞻性、随机、平行对照临床试验。收集2001～2005年来我社区中心和社区站就诊的86例轻、中度高血压患者，坐位血压140～179/90～109 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），排除继发性高血压、糖尿病、心、脑、肾严重并发症或长期服用避孕药及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗史者等。正在接受抗高血压药物治疗的受试者停用降压药2周以上。患者随机分为贝那普利和吲达帕胺联合治疗组（A组）44例和贝那普利组（B组）42例，疗程12个月。10例患者因咳嗽退出研究，资料亦被剔除。A组40例完成随访，男14例，女26例，年龄35～72岁，平均（50±6）岁。B组36例完成随访，男16例，女20例，年龄32～71岁，平均（50±6）岁。A组随访结束后，对其中30例患者未告知复查情况，停用吲达帕胺，改服贝那普利单药治疗：停吲达帕胺组（C组），继续随访6个月。

    1.2 治疗方法 在治疗期间，两组患者生活方式的调整方法完全一致，如避免重体力劳动，适当休息，低盐、低脂饮食，控制体重，戒烟酒，调整睡眠，保持大便通畅等。血压测量是由经统一培训后的测压者专门测量。所有患者均在开始受试当天14∶00～16∶00于门诊测坐位血压。随后，A组患者开始口服贝那普利（商品名洛汀新，诺华制药）5 mg，每天1次吲达帕胺（商品名寿比山，天津力生制药）1.25 mg，每天1次；如2周后血压未降至140/90 mm Hg或以下，则增加剂量，最大剂量用至贝那普利20 mg/d和吲达帕胺2.5 mg/d。B组患者开始服用贝那普利5 mg，1次/d；如2周后血压未降至140/90 mm Hg或以下，则增加剂量，最大剂量用至贝那普利20 mg/d。治疗开始前3个月，每2周随访1次；3个月后每个月随访1次，随访时间8∶00～17∶00。治疗结束最后一次随访在14∶00～16∶00，测坐位血压。

    1.3 观察指标 （1）所有受试者均行口服75 g葡萄糖耐量试验（OGTT）剔除糖尿病患者。（2）生化和血脂测定：胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）。随访结束时复查以上指标。

    1.4 统计学方法 应用SPSS 10.0软件包进行统计，数据以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用非配对t检验，组内比较用配对t检验，效率比较用卡方检验。

    2 结果

    2.1 高血压患者基础情况和治疗后变化 见表1。A组和B组患者的年龄、性别及治疗前体重指数（BMI）、心率、血压间比较差异无显著性（P>0.05），A组治疗前后体重和BMI无变化，B组显著下降。

    2.2 降压效果 根据卫生部颁布的“药物临床研究指导原则”所规定的降压新药疗效评定标准拟订。显效：舒张压下降超过10 mmHg，且降至正常范围或舒张压下降超过20 mmHg；有效：舒张压下降少于10 mmHg，已降至正常范围或下降10～20 mmHg或收缩压下降超过30 mmHg；无效：血压下降未达到有效标准；总有效率＝［（显效+有效）例数/总例数］×100%。A组平均每例口服贝那普利9.0 mg/d，吲达帕胺2.3 mg/d，显效30例，有效9例，无效1例，总有效率97.5%；B组平均每例口服贝那普利11.2 mg/d，显效19例，有效9例，无效8例，总有效率77.8%。A组降压有效率显著高于B组（P<0.01）。

    2.3 对血糖的影响 见表2。治疗后A组血糖显著升高；B组血糖显著下降；C组停吲达帕胺后血糖显著下降。表1 高血压病患者治疗前后体重、体重指数、血压和心率比较注：与治疗（停药）前比较，*P<0.01表2 高血压病患者治疗前后血糖比较 注：同组间比较，*P<0.01，**P<0.05

    2.4 A组和B组的糖尿病和糖耐量减低发生率比较 见表3。A组糖尿病发生率、正常糖耐量转归为糖耐量减低或糖尿病的发生率、糖耐量减低转为糖尿病的发生率均显著高于B组。6例糖尿病患者的随访情况：5例患者改服贝那普利单药治疗6个月后，2例转为糖耐量减低，1例转归为正常糖耐量，2例仍为糖尿病；1例患者停服降压药3个月后，复查空腹血糖和OGTT 2 h血糖，转归为糖耐量减低。表3 两组患者糖尿病和糖耐量异常发生率的比较

    2.5 对血脂及尿酸、血钾、尿素氮和肌酐的影响 见表4。A组TC、TG显著升高，HDL-C、HDL-C/LDL-C显著下降；C组停吲达帕胺后TG显著下降，HDL-C、HDL-C/LDL-C显著升高；B组TC、TG、LDL-C显著下降，HDL-C、HDL-C/LDL-C显著升高。A组UA显著升高，血钾和Cr显著下降；C组停用吲达帕胺后UA显著下降，血钾显著升高；B组UA和BUN显著下降。表4 高血压患者治疗前后血脂、尿酸、血钾、尿素氮和肌酐比较注：同组间比较，*P<0.01，**P<0.05

    3 讨论

    研究结果显示，轻、中度高血压病患者长期单用贝那普利降压有效率为77.8%，与吲达帕胺联合用药降压有效率可达97.5%，提示联合用药能更有效地降低血压。有短期的治疗观察表明，ACEI能改善高血压患者的胰岛素敏感性，但对血糖、血脂的影响报道不一［3，4］。本研究显示长期应用贝那普利能改善血糖和血脂代谢。

    多数研究认为，吲达帕胺治疗对高血压患者机体糖代谢无明显影响［5］。但Elisaf等［6］报道14例高血压患者给予吲达帕胺和培哚普利联合治疗4周，空腹血糖和OGTT 2 h血糖较治疗前有显著升高，对电解质和血脂代谢没有显著影响。在本研究中我们发现吲达帕胺和贝那普利长期联合治疗后血糖升高，IGT患者12个月转归为糖尿病的发生率达33.3%，TC、TG升高，HDL-C下降。提示吲达帕胺和贝那普利长期联合治疗高血压，可恶化血糖、血脂代谢，其原因可能是吲达帕胺所致，ACEI不能有效地预防吲达帕胺造成的糖耐量损害。患者停服吲达帕胺改贝那普利单药治疗后，恶化的血糖、血脂代谢得到显著改善。

    吲达帕胺损害糖代谢的机制尚不清楚。研究表明，低钾能影响胰岛素对血糖的分泌反应，因而损害糖耐量［7］。吲达帕胺为排钾性药物，长期治疗可致血钾浓度下降［8］，本研究显示A组治疗后，血钾浓度显著下降，停吲达帕胺后，血钾浓度显著回升。提示吲达帕胺引起的血钾浓度下降可能是高血压患者糖耐量损害的一个原因。吲达帕胺是否还通过其他机制损害糖代谢有待研究。本研究A组发生的5例糖尿病患者停服吲达帕胺后，无降糖治疗，4例糖尿病消失。提示吲达帕胺诱发的机体糖耐量损害，在停用该药后，部分患者糖耐量损害可以逆转。

【参考文献】
  1 Dunder K，lind L，Zethelius B，et al.Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction:population based cohort study.BMJ，2003，326:681-686.

2 Swislock A.Insulin resistance and hypertension.Am J Med Sci，1990，300:104-115.

3 Akel A，Wiecek A，Nowicki M，et al.The effect of treatment with enalapril versus losartan on levels of insulin resistance in patients with easential hypertension.Pol Med Wewn，2000，103:123-131.

4 林金秀，陈达光，吴可贵，等.培哚普利、氨氯地平和硝苯地平对高血压病人胰岛素敏感性的影响.中华医学杂志，1998，78：200-202.

5 Welidmann P.Metabolic of indapamide sustained-release in patients with hypertension:data from three randomised double-blind studies.Drug Saf，2001，24:1155-1165.

6 Elisaf MS，Theodorou J，Pappas H，et al.Effectiveness and metabolic effects of perindopril and diuretics combination in primary hypertension.J Hum Hypertens，1999，13:787-791.

7 Leonetic G，Rappelli A，Salvetti A，et al.Long-term effects of indapamide:final results of a two-year Italian multicenter study in systemic hypertension.Am J Cardiol，1990，65:67H-71H.

8 李光伟.关于胰岛β细胞胰岛素分泌功能评估的一点意见.中华内分泌代谢杂志，1999，15：129-130.

作者单位：1 100044 北京，北京市西城区展览路医院朝阳庵社区卫生服务站 2 北京，北京市西城区展览路医院社区卫生服务中心