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【摘要】 目的 探讨事件相关电位P300与阴性、阳性精神分裂症异质性的关系。方法 对首次发作未用药或复发但停药半年以上的36例阴性精神分裂症、35例阳性精神分裂症进行阳性、阴性临床症状量表（PANSS）评定和FZ、CZ、PZ位点事件相关电位P300各指标检测，对36例正常对照也同样进行P300各指标的检测。结果 （1）与正常对照组相比，阴性精神分裂症组FZ、CZ、PZ三点靶刺激P3波幅降低（P＜0.01），CZ、PZ位点靶刺激P3潜伏期延长（P＜0.01），P2-N2峰间潜伏期延长（P＜0.05～0.01），PZ点P2-N2峰间波幅增高（P＜0.05），CZ点N2-P3峰间波幅降低（P＜0.01），非靶刺激P2波幅降低（P＜0.01），而阳性精神分裂症组FZ、CZ、PZ三点靶刺激P3波幅降低（P＜0.05～0.01），P2-N2峰间波幅增高（P＜0.05～0.01），FZ、CZ位点靶刺激P3潜伏期延长（P＜0.05），P2-N2峰间潜伏期延长（P＜0.05～0.01），N2-P3峰间波幅降低（P＜0.05），阴性与阳性精神分裂症组相比，FZ点P3波幅有降低趋势（P=0.05）。（2）阴性精神分裂症组内FZ、CZ、PZ三点P2-N2峰间潜伏期与抑郁分成正相关（r=0.500，0.370，0.429，P＜0.05～0.01），CZ点非靶刺激P2波幅与抑郁分成负相关（r=-0.361，P＜0.05）；阳性精神分裂症组内FZ点靶刺激P3潜伏期、非靶刺激P2潜伏期与偏执分成正相关（r=0.344，0.381，P＜0.05）。结论 提示两组患者脑电异常有不同的脑功能异常基础。
【关键词】 精神分裂症；事件相关电位；P300
Comparative study of event-related potential P300 in positive and negative subtypes of schizophrenia and exploration of its correlation with clinical symptoms
GUAN Xiao-ni， DUAN Hui-jun，YANG Hong，et al.Department of Psychiatry，First Affiliated Hospital， Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China
［Abstract］ Objective To explore the correlation between event-related potential P300 and the heterogeneity of positive and negative subtypes of schizophrenia.Methods The positive and negative syndrome scale（PANSS） and the event-related potential P300 of FZ，CZ，PZ were recorded in 35 positive schizophrenia and 36 negative schizophrenia who were in their episode of medication-free.Event-related potential P300 of FZ，CZ，PZ were also recorded in 36 normal controls.Results （1）In comparison with normal controls， negative subtype had lower amplitude of P3 at FZ，CZ，PZ（P＜0.01）， longer latency of P3（P＜0.01） and longer inter-perk latency of P2-N2（P＜0.05～0.01） at CZ，PZ， larger inter-peak amplitude of P2-N2 at PZ （P＜0.05）， smaller inter-peak amplitude of N2-P3 （P＜0.01）and lower amplitude of P2（P＜0.01） at CZ， whereas positive subtype had lower amplitude of P3（P＜0.05～0.01） and larger inter-peak amplitude of P2-N2（P＜0.05～0.01） at FZ，CZ，PZ， longer latency of P3 （P＜0.05） and longer inter-perk latency of P2-N2（P＜0.05～0.01） and smaller inter-peak amplitude of N2-P3（P＜0.05） at FZ，CZ. In comparison with positive subtype， the amplitude of P3 had the tendency of decrease at FZ in negative subtype（P=0.05）.（2）Significant positive correlation between inter-perk latency of P2-N2 and depression at FZ，CZ，PZ （ r=0.500，0.370，0.429， P＜0.05～0.01），Significant negative correlation between amplitude of P2 and the depression at CZ （ r=-0.361，P＜0.05） were observed in negative subtype. Significant positive correlation existed between latency of P3，P2 and paranoia at FZ in positive subtype （ r=0.344，0.381，P＜0.05）. Conclusion These findings suggest that the abnormalities of neuroelectricity in negative and positive subtypes of schizophrenia possibly display different abnormal basis of brain function.
［Key words］ schizophrenia;event-related potentials;P300
精神分裂症是一组病因不明、慢性迁延性的重症精神疾病，多伴有认知功能障碍，严重影响患者的社会功能及生活质量。其病因和发病机制至今尚无定论，临床的主要诊断依据仍是症状学的描述，缺乏特异的生物学、影像学及神经电生理学指标。精神分裂症的神经电生理研究近年来集中在脑诱发电位领域，目前无创伤性、方便易行、可以从时间维度上反映脑功能活动的事件相关电位（event-related potentials，ERPs）技术成为探讨本病神经生理机制的一种重要手段，P300是事件相关电位中的一种，它作为判断大脑高级功能的一个客观指标，是感知觉、记忆、理解、学习、判断、推理及智能等心理过程的电位变化。本研究通过比较未用抗精神病药物的阴性、阳性精神分裂症患者事件相关电位P300的差异，分析其FZ、CZ、PZ位点事件相关电位P300各指标与阳性、阴性临床症状量表（PANSS）各因子分的相关性，探讨事件相关电位P300与阴性、阳性精神分裂症异质性的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象 （1）阴性、阳性精神分裂症组：所有病例均为2005年3月～2006年2月在我院精神科门诊和病房首次发作未用药或复发但停药半年以上者，均符合美国精神疾病分类与诊断标准DSM-Ⅳ中“精神分裂症”的诊断标准，阳性精神分裂症患者35例，平均年龄（25.57±10.52）岁，受教育程度（10.43±3.27）年；阴性精神分裂症患者36例，平均年龄（26.92±9.85）岁，受教育程度（11.00±3.56）年。所有患者均排除器质性疾病所致精神障碍。（2）正常对照组：选自本科室工作人员以及患者非血缘性家属36例，平均年龄（28.65±11.01）岁，受教育程度（12.24±3.71）年。无任何神经精神疾病及神经精神疾病家族史。病例组与正常对照组均为右利手，在年龄和受教育程度上的差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法
1.2.1 分组方法 按PANSS量表复合分大于0分或小于0分为精神分裂症阳性亚型组和精神分裂症阴性亚型组。
1.2.2 事件相关电位P300各指标的测量 采用美国Nicolet Bravo脑电生理仪，记录电极置FZ、CZ、PZ部位，前额正中央接地，双耳后乳突置参考电极。所有电极为氯化银盘状电极，直径8 mm，所有电阻<5 kΩ。事件相关电位P300有靶刺激（T）和非靶刺激（NT）组成纯音oddall诱发模式。T和NT出现的概率比为0.2∶0.8，即以50次T和200次NT构成一轮试验。测试中滤波范围1～30 Hz，扫描时间750 ms，刺激声极性为交替波，刺激频率0.5～1次/s，间隔时间1～3 s。脑电波由头皮引出，经Bravo脑诱发电位仪分别对两种信号叠加，脑电波伪迹由记录仪自动辨别和排除，即时显示观察平均后的电位，用鼠标自动测量和计算所有被试事件相关电位P300指标潜伏期（Latency，ms）：靶刺激P3潜伏期、P2-N2、N2-P3峰间潜伏期及非靶刺激P2潜伏期；波幅（Amplitude，μV）：靶刺激P3波幅、P2-N2、N2-P3峰间波幅及非靶刺激P2波幅。
1.2.3 统计学方法 采用SPSS统计软件包，阴性、阳性精神分裂症组与正常对照组P300各指标的比较用方差分析；精神分裂症P300各指标与临床症状的相关性使用Spearman相关分析。
2 结果
2.1 阴性、阳性精神分裂症组P300与正常对照组相比 见表1。
2.1.1 阴性精神分裂症组与正常对照组相比 FZ、CZ、PZ三点靶刺激P3波幅降低，差异具有显著性意义（P＜0.01），CZ、PZ位点靶刺激P3潜伏期延长（P＜0.01），P2-N2峰间潜伏期延长（P＜0.05～0.01），PZ点P2-N2峰间波幅增高（P＜0.05），CZ点N2-P3峰间波幅降低（P＜0.01），非靶刺激P2波幅降低（P＜0.01）。
2.1.2 阳性精神分裂症组与正常对照组相比 FZ、CZ、PZ三点靶刺激P3波幅降低（P＜0.05～0.01），P2-N2峰间波幅增高（P＜0.05～0.01），FZ、CZ位点靶刺激P3潜伏期延长（P＜0.05），P2-N2峰间潜伏期延长（P＜0.05～0.01），N2-P3峰间波幅降低（P＜0.05）。
2.1.3 阴性与阳性精神分裂症组相比 FZ点P3波幅有降低趋势（P=0.05）。表1 两组患者与正常组FZ、CZ、PZ位点P300各指标潜伏期与波幅的比较注：与正常对照组比，★P＜0.05，★★P＜0.012.2 阴性、阳性精神分裂症组P300与临床症状的相关分析
2.2.1 阴性精神分裂症组内P300与PANSS各因子分相关性 见表2。FZ、CZ、PZ三点P2-N2峰间潜伏期与抑郁分成正相关（r=0.500，0.370，0.429，P＜0.05～0.01），CZ点非靶刺激P2波幅与抑郁分成负相关（r=-0.361，P＜0.05），P3波幅与思维障碍、反应缺乏分成正相关（r=0.342，0.343，P＜0.05），P2-N2峰间波幅与阴性症状、反应缺乏和偏执症状呈负相关（r=-0.380，-0.417，-0.335，P＜0.05）。表2 阴性精神分裂症组P300各指标与临床症状的相关分析注：★P＜0.05，★★P＜0.01
2.2.2 阳性精神分裂症组内P300与PANSS各因子分相关性 见表3。FZ点靶刺激P3潜伏期、非靶刺激P2潜伏期与偏执分成正相关（r=0.344，0.381，P＜0.05）。表3 阳性精神分裂症组P300各指标与临床症状的相关分析注：★P＜0.05
3 讨论
事件相关电位（ERPs）从神经电生理角度比较客观地反映了精神分裂症患者认知功能障碍，P300包括外源性成分P1、N1、P2和内源性成分N2、P3。外源性成分主要涉及感觉过程，受刺激的物理性质影响较大，内源性成分主要涉及认知过程，受心理因素影响较大，和人的注意、记忆等认知过程相关。ERPs时间分辨率较高， 每一种波可能代表不同的信息加工过程，因此对多个波进行综合研究可能更有说服力。目前多数研究仅选择靶刺激中单个波形的波幅或潜伏期作为研究指标，而对于同样可以反映大脑认知功能的靶刺激的峰间波幅或峰间潜伏期及非靶刺激中的指标研究较少。最近研究［1］表明精神分裂症患者视觉和听觉P300中在P3之前的成分也存在缺陷，精神分裂症的缺陷不仅体现在高水平的信息处理过程中（如认知、语义），也体现在低水平处理过程中（如感觉、感性）。N1、P2反映的是“感觉闸门控制”，N2反映感觉辨别过程，是认知过程的准备期。P2-N2［2］是两者相衔接的部分，是感受信息并对信息进行选择和过滤的阶段，代表了大脑对外界刺激初级摄取与高级信息处理之间的转换。N2 ［3］反映感觉信息与工作记忆中存储信息的匹配过程，P3波幅主要反映与靶刺激有关的认知加工的量，而P3潜伏期则反映不受反应选择和反应执行影响的刺激评价时间，有研究证明［4］N2-P3峰间波幅可以作为大脑信息获取、储存和认知过程的神经电生理指标。
P300异常的程度和分布在阴性精神分裂症阴性、阳性亚型中是否不同，刘哲宁等［5］研究发现阴性组在FZ 、CZ、PZ、T7、T8五个点的P3波幅显著低于和潜伏期明显长于正常对照组， N1、N2 的波幅低于正常对照组；阳性组在CZ、PZ 点的P3波幅低于正常对照组；两组患者相比，阴性组P3的波幅降低、潜伏期延长。Liu等［6］发现阴性精神分裂症组P3降低、潜伏期延长。以上结果与本研究结果有相似处，本研究在扩大样本量的基础上进一步发现阴性、阳性精神分裂症患者事件相关电位P300具有一定差异，阴性精神分裂症患者FZ点P3波幅较阳性患者低。这可能是由于阴性组对听觉靶刺激注意激活的程度低，所以诱发的波幅较低，阳性精神分裂症的波幅增高可能与信息过多的输入有关。ERPs波幅值反映认知资源的分配， 因此高波幅意味着耗费较多的心理资源。另外，本研究还发现阴性精神分裂症患者以CZ 、PZ位点异常为主，阳性精神分裂症患者以FZ 、CZ位点异常为主，异常的位点分布不一样，这一点并未支持刘哲宁的阴性组脑功能异常的范围多于阳性组的观点。以上结果的差异，可能因为EPRs的解剖定位目前并未最终确定，但一般认为［3］它的形成可能与额、顶、颞叶有关，虽然认知波产生后可以在时间、空间上发生总合，但特定区域的EPRs还是能在一定程度上反映区深部脑组织功能状态。关于P300的起源，有学者提出P300可能主区位于顶部，次区位于额部；有的认为可能部分甚至全部产生于皮层下结构；也有学者认为P300有两个可能发生源，一是颞叶，二是额叶与杏仁核之间。影像学研究显示［6，7］，精神分裂症患者双侧顶叶局部脑血流灌注（rCBF）显著下降，顶叶上部区域是下降最严重的区域。P300不仅反映认知信息加工， 也受种种试验中的物理因素以及受试生理与心理状态的影响，精神分裂症阴性和阳性的诊断标准及分组标准不一致，这都可能对试验结果有影响。但各种结果均支持阴性、阳性精神分裂症的神经生物学差异性的观点，提示了两组患者脑电异常有不同的脑功能异常基础。
P3改变与临床症状的相关性也是学者们关注的焦点之一［8，9］ 。P3波幅的改变与阳性症状有明显相关性，也有研究认为［10］P3变异与阴性症状具有相关性。还有一些研究认为［8，11］ P3变异与临床症状无相关性。N2- P3［2］峰间潜伏期与精神分裂症PANSS量表总分和一般症状分呈负相关，N2- P3短可能代表了精神分裂症脑信息处理紊乱造成的多种认知功能障碍。刘哲宁等［5］在研究中相关分析发现阴性症状越严重，FZ点的P3波幅越低，额叶损害的表现与阴性症状相类似。本研究分别在两组患者内进行P3指标与临床症状的相关分析，发现阴性精神分裂症患者各位点P2-N2峰间潜伏期与抑郁症状相关；阳性精神分裂症患者FZ位点P3潜伏期、P2潜伏期与偏执症状有关，提示两组患者的某些症状分别有着不同的神经电生理基础。作业的要求不同，如量表各因子分类不同，精神分裂症的异质性和所选病例的发病阶段不同等也是造成这种差异的原因。
ERPs的生物学意义并没有完全阐明，ERPs对脑电活动记录的时间分辨率很高， 可以适时记录认知过程的脑功能变化，但其空间定位能力差，头皮外记录的脑电活动很难分析出是脑内哪些结构或细胞群活动的结果。如果能同时结合脑影像学检查， 如磁共振，并进行ERPs的长期临床随访研究，采取动态的纵向研究方法得出的结果可能更有意义，可为精神分裂症的诊断、指导治疗、疗效判断和病因病机的探讨、高危人群筛查监测、高危人群早期预防及干预等提供神经电生理学依据。
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作者单位：030001 山西太原，山西医科大学第一医院精神卫生科（*通讯作者）