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首页医源资料库在线期刊中华现代临床医学杂志2007年第5卷第4期

羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎

来源:《中华现代临床医学杂志》
摘要:【摘要】目的观察羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎的疗效及安全性。随机分为治疗组和对照组,治疗组给予羟氯喹联合甲氨蝶呤(MTX)治疗,对照组甲氨蝶呤联合硫氮磺胺吡啶治疗,观察患者关节症状改善程度、血沉变化情况以及药物副作用。结果第4周时治疗组患者关节症状改善53。05),并且第4周时治疗组有效......

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【摘要】  目的 观察羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎的疗效及安全性。方法 选择2005~2007年108例类风湿关节炎患者,诊断均符合美国风湿病学会诊断标准。随机分为治疗组和对照组,治疗组给予羟氯喹联合甲氨蝶呤(MTX)治疗,对照组甲氨蝶呤联合硫氮磺胺吡啶治疗,观察患者关节症状改善程度、血沉变化情况以及药物副作用。结果 第4周时治疗组患者关节症状改善53.2%,明显高于对照组的39%(P<0.05),并且第4周时治疗组有效率为61%,明显高于对照组的42%(P<0.05),此外,对照组导致较高的血清谷丙转氨酶和血清谷草转氨酶,而治疗组的这两个值较低。在不良反应发生方面,治疗组发生率为7.14%,对照组发生率为13.46%。结论 羟氯喹和甲氨蝶呤联合应用能较好地缓解症状,缩短患者症状改善的时间,且不良反应发生率低,患者耐受性好。

【关键词】  关节炎;类风湿;临床疗效;羟氯喹

     类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病[1]。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎,最终导致关节畸形和功能丧失,严重影响患者生活。其病理特点为关节滑膜炎症[2]。笔者采用羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎,并进行为期2年的观察,取得一定疗效,现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  共选择2005年3月~2007年3月诊断明确的108例中、重型RA患者,治疗组56例,其中男16例,女40例,年龄25~71岁,平均(41.3±13.4);对照组52例,其中男14例,女38例:年龄21~70岁,平均(40.9±12.3);病程最短3个月,最长8年,平均(2.32±1.55)年。无严重心、肝、肺、肾等重要器官病变,无活动性溃疡病病史,无孕期及哺乳期患者。

    1.2  治疗方法  治疗组:羟氯喹200 mg,每日2次,口服,甲氨蝶呤7.5 mg口服,每周1次;对照组:甲氨蝶呤15~20 mg每周1次,柳氮磺胺吡啶0.25 g,每日3次,每周增加0.5 g,渐至1.0 g,每日3次后维持服用。所有患者在治疗开始可同时使用非甾体抗炎药或小剂量激素泼尼松[10 mg/(m2·d)],叶酸、钙剂、胃保护剂等对症治疗。

    1.3  观察指标  治疗过程中记录关节肿胀数、关节压痛数和指数、血沉、C-反应蛋白、类风湿因子及血、尿常规、肝肾功能。6个月查关节X线片。每3个月进行1次眼科检查(视力、眼底检查、视野检查),所有的不良反应按照轻、中、重度进行分级,出现不良反应者,白细胞和转氨酶值异常按下列标准分级。白细胞计数3.0~3.9×109/L为轻度,2.5~2.9×109/L为中度,<2.4×109/L重度。转氨酶值为41~79 u/L轻度,80~119 u/L中度,120≥u/L为重度。

    1.4  疗效评定标准  以疗效平均指数(EAI)进行评价,计算每个患者的EAI。EAI以“%”表示。计算公式:EAI=治疗单项指标改善百分数之和除以项目总个数。临床缓解:治疗后EAI改善≥90%;显效:治疗后EAI改善≥60%;有效:治疗后EAI改善≥30%;无效:治疗后EAI改善<30%或出现负值(加重);有效率=(临床自愈+显效+有效)病例数/总病例数×100%。

    1.5  统计学方法  计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验。

    2  结果

    2.1  两组试验总体疗效比较  治疗4、8、12周治疗组有效率(61%、71%、86%)分别明显高于对照组(42%、56%、69%)(P<0.05),16周治疗组有效率高于对照组,两组的疗效比较差异无统计学意义。见表1~4。

    2.2  两组血沉下降平均值比较  治疗初期治疗组血沉下降程度即高于对照组,在整个过程中,治疗组血沉下降程度均高于对照组(图1)。  表1  治疗4周后两组疗效比较表2  治疗8周后两组疗效比较 表3  治疗12周后两组疗效比较

    2.3  其他情况  108例中有10例骨质疏松并见有骨侵蚀边缘,骨密度显著增加,9例呈静止状态,15例关节破坏有进展。

    2.4  不良反应  治疗组4例出现腹泻(轻度),可不给予治疗,血常规和血生化检查无异常。对照组2例出现纳差,5例肝功能异常,其中2例血清谷丙转氨酶(159 u/L)和血清谷草转氨酶(206 u/L)增高,3例保肝治疗后恢复正常,2例在保肝治疗基础上,药物减量后恢复正常,血常规均无异常。治疗组无一例眼毒性反应。

    3  讨论

    观察结果显示HCQ与MTX联合应用患者耐受良好,所有临床指标均有改善,包括关节指数、肿大、发炎关节数目、晨僵时间、活动疼痛、休息痛和Dixon指数有明显改善(P=0.05)。不仅仅在4个月内显著改善了RA的临床指标和试验参数,而且羟氯喹维持治疗确实可有效防止复发。在第4周的患者关节症状改善50%,明显高于对照组的30%(P<0.05),并且第4周时治疗组有效率61%明显高于对照组42%(P<0.05),提示能较好地缓解症状,缩短患者症状改善的时间,另外,在治疗早期应用能较大幅度的降低血沉。不良反应:治疗组仅出现轻度腹泻,发生率低(7%),无一例发生视网膜损害,而对照组部分患者出现了肝功能的异常,提示对照组剂量大时不良反应发生率较高。

    RA是一种以多关节、滑膜炎为特征的自身免疫性疾病,其发病机制至今尚不清楚,可能是在感染及环境因素影响下,易感个体出现免疫功能紊乱,导致发生病理改变。经多年的临床研究,MTX治疗RA的疗效得到了广大风湿病学者的认同,作用于不同靶点的慢作用抗风湿药物联合治疗RA已是多数风湿病医生的共识,但具体药物、剂量联用的疗效及安全性有待观察。然而MTX的副作用往往造成患者不能耐受而中断治疗,常见的副作用主要是消化道症状和肝功能损害[3],个别还可导致肺纤维化[4]。HCQ作用广泛,能够通过抗炎、调节免疫系统,影响细胞因子的释放等机制发挥抗风湿作用。而Fires[5]等发现在MTX治疗中,使用HCQ能消除MTX引起的肝酶异常。临床应用比较安全,其副作用与每日的最大剂量相关。绝大多数的不良反应可自发缓解或减少药量后消失。视网膜病变为其最严重的副作用,几乎是不可逆的,几项研究均发现视网膜损害与剂量相关。多中心研究证明HCQ眼毒性仅为0.08%,可疑毒性为0.4%,而每日剂量小于400 mg无一例有眼毒性出现,肝肾功能正常,每半年常规眼科检查。小剂量HCQ(200~400 mg/d)与超过400 mg/d的剂量相比作用无明显下降而副作用明显减少。

【参考文献】
  1 张乃峥.临床风湿病学.上海:上海科学技术出版社,1999,118.

2 谢其病.风湿病诊疗手册.北京:人民卫生出版社,2000.

3 Tett SE,Cutler DJ,Day RO.Bioavailability of hydroxychloro-quinetablets assessed with deconvolution techniques.J Pharm Sic,1992,81:155.

4 McChesney EW.Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate.Am J Med,1983,75(suppl 1):11.

5 McCarty DJ,Carrera GF.Intractable rheumatoid arthri-tis:treatment with combined cyclophosphamide,azathioprine,and hydroxychloroquine.JAMA,1982,248:1718.


作者单位:264000 山东烟台,解放军第107医院

作者: 牛辉 2008-6-30
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