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首页医源资料库在线期刊中华现代临床医学杂志2007年第5卷第10期

他克莫司血药浓度与临床疗效及不良反应关系的研究

来源:《中华现代临床医学杂志》
摘要:术后发生排斥反应3例,药物肝毒性2例,血糖升高10例。结论FK506具有良好的免疫抑制效果,其在上述治疗窗范围内,既能达到满意的免疫抑制效果,又能减少排斥反应和肾毒性反应的发生。【关键词】肾移植他克莫司血药浓度不良反应他克莫司(普乐可复,tacrolimusFK506)是由日本学者于1985年从筑波山放线菌......

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【摘要】  目的 探讨肾移植患者他克莫司(FK506)血药浓度与效应关系。方法 采用微粒子酶免疫法测定56例肾移植术后患者口服FK506后12 h的全血药浓度,对患者随访,观察排斥反应的发生及药物的肾毒性,并进行回顾性分析。结果 肾移植术后FK506的适宜治疗浓度范围0~1个月为9~14 ng/ml,2~3个月为8~12 ng/ml,4~6个月为6~10 ng/ml,>7个月为4~6 ng/ml。术后发生排斥反应3例,药物肝毒性2例,血糖升高10例。经减药治疗后仍有4例需要胰岛素控制血糖。术后发生感染5例。结论 FK506具有良好的免疫抑制效果,其在上述治疗窗范围内,既能达到满意的免疫抑制效果,又能减少排斥反应和肾毒性反应的发生。

【关键词】  肾移植 他克莫司 血药浓度 不良反应


    他克莫司(普乐可复,tacrolimus FK506)是由日本学者于1985年从筑波山放线菌sterptomyces tsukubaensis中提取的大环内酯类抗生素,可与淋巴细胞内FK506结合蛋白(FKBP)结合形成FKBP复合物,从而抑制抗宿主反应和迟发性变态反应,肝脏毒性小,临床上广泛应用于器官移植的抗排斥反应,尤其是肝肾移植。

    由于该药具有肾毒性及神经毒性不良反应,且和用药剂量呈相关性,临床上通过降低剂量改善症状。由于用药剂量较小,有效血药浓度范围窄,血药浓度稍高,易出现毒副作用,稍低则出现排斥反应。此外影响细胞色素P450中介的药物相互作用以及患者个体药动学的差异[1,2],都决定了对FK506稳定谷浓度进行治疗药物监测是十分必要的。

    临床上联合使用多种免疫移植药,例如FK506+MMF(霉酚酸酯)+Pred(泼尼松)三联免疫抑制治疗方案,且经常合并使用抗高血压药和利尿剂,因此需要确定其他药物对于FK506药物代谢及疗效的影响,从而实施个体化给药。

    1  资料与方法

    1.1  病例资料  患者肾移植后使用FK506+Pred+MMF(骁悉)三联疗法,空腹服用。患者资料见表1。表1  肾移植术后服用FK506的患者资料

    1.2  测定方法  所有采集标本均在24 h内用微粒子免疫分析仪(MEIA;Abbott aboratories,diagnostics Division,USA)及进口FK506单克隆抗体试剂盒(批号:1255M100)进行FK506全血浓度测定。采血时间均为早上8∶00服药前30 min,抽静脉血2 ml,置于抗凝管中,于9∶40开始测定。同时患者的血、尿常规及肝、肾功能亦需测定。

    1.3  统计学方法  所有资料为计量资料,以均数±标准差表示,均数之间相互比较应用t检验。所有数据采用SPSS 13.0统计软件分析。P<0.05为差异有统计学意义。

    2  结果

    2.1  他克莫司血药浓度影响因素  将56例患者按照性别、年龄、体重、身高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)是否正常分组,计算相应组别的他克莫司平均剂量及血药浓度,结果见表2。表2  不同因素对他克莫司剂量及血药浓度的影响 注:同一因素组间比较,*P<0.05

    由表2可见,男性与女性用药剂量差异有统计学意义,女性他克莫司剂量大于男性的剂量;不同年龄组他克莫司剂量有显著性差异,> 55岁组剂量较低;体重、身高对他克莫司剂量亦有显著性影响;各组他克莫司血药浓度无显著性差异。

    2.2  他克莫司治疗浓度的确定与不良反应的相关性  回顾性分析患者肾移植后各个时期的血药浓度和生化指标,将患者术后各个时段分为三组,即肾中毒组﹑排斥反应组和正常组。肾中毒与排斥反应的判断标准如下:(1)急性排斥反应:尿量骤减、发热、移植区肿胀、压痛,24 h内血清肌酐升高,肌酐清除率(Ccr)小于(41.8±23.3)ml/(min·70 kg),无尿路梗阻及脱水等其他原因。(2)肾中毒:血肌酐下降停滞或缓慢升高,但尿量无明显减少,排除血管栓塞﹑尿路梗阻和急性排斥反应等其他原因。FK506减量后血肌酐很快下降。各组FK506全血浓度比较见表3。FK506全血浓度与肾中毒的关系见表4。FK506全血浓度与排斥反应的关系见表5。表3  各组FK506全血浓度比较表4  FK506全血浓度与肾中毒的关系监测结果显示,肾移植术后患者服用FK506全血浓度适宜范围术后1个月内为9~14 ng/ml(中毒率1.27%,排斥率0),2~3个月内为8~12 ng/ml(中毒率1.23%,排斥率0),4~6个月内为6~10 ng/ml(中毒率0,排斥率0),7~12个月内为4~6 ng/ml(中毒率0,排斥率0)。

    临床上FK506的常见不良反应有脱发、震颤、高脂血症、高血压(可为原发性的)、高钾血症及血糖升高[3,4]。肾移植术后早期大剂量激素冲击治疗,使糖代谢异常发生率非常高,超过60%,但随着免疫抑制药物用量的减少,多数患者会逐渐恢复。表5  FK506全血浓度与排斥反应的关系经随访调查发现,术后发生排斥反应3例,药物肝毒性2例,血糖升高10例。经减药治疗后仍有4例需用胰岛素控制血糖。术后发生感染5例。

    3  讨论

    由于FK506的免疫抑制效果良好,且肝毒性较小,许多移植中心将其作为肝移植后首选的免疫抑制药物。但是他克莫司的毒性与血药浓度密切相关[5]。其有效剂量和中毒剂量之间的安全范围较窄,因此探讨FK506使用剂量与其血中浓度的关系可以帮助更合理、更安全地使用FK506,以减少不良反应及浓度的测定次数,降低费用。

    性别、年龄、体重、身高对他克莫司剂量有影响,在临床给药时应考虑上述因素,调整给药剂量。ALT对他克莫司剂量及血药浓度影响不大,因此不能通过ALT判断肝脏对他克莫司代谢能力强弱。

    由表1可知,肾移植术患者Ccr为(41.8±23.3)ml/(min·70 kg),低于正常人的100~120ml/(min·70 kg),说明其肾功能未恢复到正常人水平,不适宜采用正常人参考值作为疗效指标。笔者采用患者平均Ccr作为疗效指标,大于平均值即为有效,参照中点效应分析法计算效应比。将效应比与平均Ccr相结合,分析他克莫司治疗浓度,结果令人满意。

 

【参考文献】
  1 Zheng H,Zeevi A,Schuetz E,et al.Tacrolimus dosing in adult lung transplant patients is related to cytochrome P4503A5 gene polymorphism.J Clin Pharmacol,2004,44(2):135-140.

2 Tsuchiya N,Satoh S,Tada H,et al.Influence of CYP3A5 and MDR1(ABCB1) polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in renal transplant recipients.Transplantation,2004,78(8):1182-1187.

3 Shapiro R,Scantlebury V,Jordan ML,et al.Posttransplant diabetes in pediatric recipients on tacrolimus.Transplantation,1999,67(5):771.

4 李馨,李涛,唐恺.他克莫司中毒诱发药物性糖尿病.药物不良反应杂志,2004,6(1):44.

5 Laskow DA,Vincenti F,Neylan JK,et al.An open-label,concentration-ranging trial of FK506 in primary kidney transplantation:a report of the United States Multicenter FK506 Kidney Transplant Group.Transplantation,1996,62(7):900.


作者单位:410013 湖南长沙,中南大学湘雅三医院心内科

作者: 唐斌 2008-6-30
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