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【关键词】 急性中毒 有机磷农药 救治
急性有机磷农药中毒（AOPP）是内科常见急症之一，在基层县医院则更为多见。由于对AOPP治疗方案、条件的不同，救治成功率在各地差异很大。近年来一些新的救治经验、观点、方法的出现，对降低死亡率取得了较好的疗效。由于未被广泛接受、认可，本文对AOPP救治的新进展，并结合笔者临床体会综述如下。
1 清除残存毒物皮肤接触农药者首先应彻底清洗全身皮肤，除去衣物，以阻止毒物从皮肤吸收。对口服农药者，应注意插胃管彻底清胃，因为口服的农药一般为农药原液，在胃中较难吸收，当洗胃液冲淡以后可突然加快吸收而加重中毒症状甚至死亡；再则先灌洗，胃扩张充血，蠕动加快，反促进毒物进入肠道。彻底清除胃肠内毒物是抢救有机磷中毒很重要的一个环节，应采取“反复洗胃、持续引流”的原则［1］。因为在临床中观察到彻底洗胃几小时后，仍可从胃液中闻到有机磷农药的气味；有动物实验证实存在“肠肝循环”被吸收的毒物可经胆道或胃黏膜再分泌到胃肠道。肝-肠循环是一个关系该病病程的核心环节，即有机磷经过肝脏代谢后，可以变成毒性更高的物质（如对硫磷氧化成对氧磷后，毒性可增加300~6000倍），而经胆道排入肠道，同时进入肠道的毒性物质又可再吸收经门静脉回流至肝脏重新进行生物转化，从而在客观上形成了一个闭合的增毒路径。同时检测血液与胃液的毒物浓度，证实即使血毒物浓度为0时，仍可从胃液中检测到毒物，最长达78 h后仍可检测到毒物，这可能与毒物残留胃黏膜有关；据报道有机磷中毒72 h死亡，尸检切开胃后，仍有很浓的农药味［2］。首次洗胃液量以20000～30000 ml为宜，以前提倡洗到无味，现认为“无味”不易掌握，若首次洗胃量过多，患者难以耐受，而且容易导致电解质紊乱及酸碱失衡。故首次洗胃液应有一个定量，以后可每2～3 h洗胃1次，每次5000 ml。洗胃间期可持续胃肠减压。一般轻度患者1～2次，重度患者4～5次。待病情好转再拔去洗胃管。为了不延误抢救，主张一律用32 ℃～38 ℃温开水加少许食盐洗胃［3］。如用自来水洗胃，可致低体温。对昏迷患者洗胃前应先插入气管插管［4］，保证呼吸道通畅，防止误吸。必要时（胃管插入困难、口服量超过500 ml等）应紧急剖腹造口洗胃［5］。同时予10%甘露醇或20%硫酸镁溶液导泻，对于大量中毒者采用洗肠机对其进行肠道水疗，早期彻底阻断有机磷进入其体内，肠道水疗每日3~4次，随后逐减，直至毒症消失。中药大黄具有清热解毒、通腑泻浊、攻积导滞之功效，配合常规综合治疗方法抢救AOPP有显著疗效，可使患者首次排便时间缩短，胆碱酯酶活性恢复时间增快，昏迷意识转清变早等。现代医学研究表明，大黄能活血化瘀，改善微循环，促进肠蠕动，清除肠道细菌及毒素，保护肠道黏膜，改变中毒的自然演变，这应是大黄治疗AOPP的基础和机制。
2 肟类复能剂的使用有机磷中毒主要表现在抑制胆碱酯酶。胆碱酯酶分为真性胆碱酯酶（红细胞胆碱酯酶，乙酰胆碱酯酶）与假性胆碱酯酶（血浆胆碱酯酶，丁酰胆碱酯酶）。前者来源于中枢神经系统灰质与骨髓红细胞系，储存在神经细胞、神经肌肉接头及红细胞中，它水解乙酰胆碱，作用强，占全血胆碱酯酶的60%；后者来源于中枢神经系统白质、肝细胞与腺体，储存于神经胶质细胞、血浆、肝脏及肠黏膜，分解底物不明，占全血的40%［6，7］。有机磷农药中的磷酰基与胆碱酯酶结合形成磷酰化胆碱酯酶（又称中毒酶），失去酶的活性，不能水解乙酰胆碱，导致乙酰胆碱在神经元突触及神经肌肉接头处堆积，从而产生毒蕈碱样、烟碱样及中枢神经等三大症状。有机磷农药中毒引起胆碱酯酶的磷酰化，如不及时解救，在36h内容易产生“老化”。“老化”可能是由于磷酰化的胆碱酯酶分子中的烷基或烷氧基裂解出来，变成稳定的单烷基或单烷氧基的磷酰胆碱酯酶，后者不易被肟类复能剂再复活。体外的试管研究表明，有机磷化合物抑制的酶1天内“老化”97%～99%。所以，以前国内仅在有机磷农药中毒当天使用肟类复能剂。其实，各种有机磷农药使胆碱酯酶老化的速度不一。一般来说，分子中含有甲基的易使胆碱酯酶“老化”；含乙基的次之；含异丙基的有机磷农药使胆碱酯酶“老化”的速度更慢。如乐果含两个甲基，故肟类复能剂的效果差；对硫磷（1605）含有乙氧基，结合的胆碱酯酶不易“老化”，因而复能剂的效果较好。一旦确诊有机磷农药中毒，应尽早、足量使用肟类复能剂，使尽量多的未老化的磷酰化胆碱酯酶尽快复活，以解除危及生命的胆碱能危象［8］。在中毒酶老化前使用复能剂能置换中毒酶的磷酰基，促使其水解，脱去磷酰基，使胆碱酯酶恢复活性，堆积的乙酰胆碱迅速被分解，有助于消除中毒时的M样症状和中枢神经系统症状；但对N样症状和解除中枢性呼吸抑制稍差。而阿托品只对毒蕈样症状有效，对烟碱样及中枢神经症状无效［9］。所以在抢救本病时应强调复能剂的使用。各种复能剂作用之强弱与其结构中含肟量有关。氯解磷定（PAM-CI）和碘解磷定（PAM-I）结构只含有一个肟基。氯解磷定是氯的化合物，碘解磷定是碘的化合物，由于碘的原子量比氯的原子量大，所以氯解磷定与碘解磷定的效价比为1∶16，即1 g氯解磷定相当于16 g碘解磷定。目前以氯解磷定为首选。碘解磷定已被大多数国家摒弃，我国也正逐步淘汰。肟类复能剂治疗有效的有机磷农药有对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、特普、乙硫磷（益赛昂，1240）等；对敌敌畏、敌百虫中毒的疗效差；对乐果、马拉硫磷、八甲磷等效果可疑或无效［10］。因此，在治疗对肟类复能剂效果差或无效的有机磷农药中毒时，以抗胆碱药阿托品治疗为主；对肟类复能剂有效的有机磷农药中毒应二者同用，这样可明显减少阿托品的用量及阿托品中毒的发生。过去治疗有机磷农药中毒的主要指标是阿托品化。在实际工作中很难掌握，往往易致过量。而有时阿托品过量的症状可类似有机磷的中毒症状，而误诊为阿托品不足，呈恶性循环。现主张采用胆碱酯酶作为治疗指标，对复能剂及抗胆碱能药物的应用，有客观依据，较易掌握。一般把胆碱酯酶活性恢复到50%～60%（全血纸片法）作为治疗的指标。但目前一般医院把胆碱酯酶仅作为诊断依据，而不作为治疗指征［11］。检测方法：分别检测红细胞、血浆和全血胆碱酯酶。由于检测血浆胆碱酯酶方法简单，被不少单位所采用。我国标准的检测方法是用全血羟肟酸铁比色法，国家规定的有机磷农药中毒严重程度分级中的胆碱酯酶值是应用此法检测［12，13］。全血纸片法结果与全血羟肟酸铁比色法一致，方法简单，可靠性强，可作为临床治疗的依据。胆碱酯酶的正常值范围很大，应取最低值作为计算百分数的依据。特别要注意的是，有的检验值是用百分比（%），有的用单位计算，在实际工作中均需注意，不要误解。复能剂的用药原则为：（1）及早用药，超过48 h中毒酶老化不易重新活化。（2）首剂足量，以达到较高血药浓度。肟类复能剂必须在血浆中达到有效浓度才能发挥效应。目前一般公认，含1个肟基的氯解磷定在血中的最低有效阈浓度为4 mg/ml。活化剂浓度愈高，活化作用愈强［14］。氯解磷定可肌肉注射，亦可静脉注射，一般推荐肌肉注射，如有休克时应静脉注射（约20～30 min）。首剂10 g氯解磷定肌肉注射，可使血药浓度达到8 mg/ml，可多点注射。用碘解磷定应按上述比例（1∶16）给药，此药不能肌肉注射，亦不主张加入大瓶液体中静脉滴注，因其不能达到血药浓度，宜缓慢静脉注射（约20～30 min），或加入100 ml液体中，在30 min左右静脉滴注。目前尚有试用解磷定注入胃内，以帮助胃肠道内毒物解毒。其确切效果有待进一步观察［8，15］。（3）重复用药。氯解磷定半衰期为10～15 h，故初始治疗时可每2 h给药1次；最佳血药浓度为9～14 mg/ml，所以维持量每次10 g较为合适。同时监测胆碱酯酶活性，达到50%～60%（全血胆碱酯酶）停药观察。此治疗过程可有三种类型：（1） 递增型，胆碱酯酶随复能剂的使用而逐渐上升，达到治疗的目的。（2）波动型，用复能剂后胆碱酯酶从40%上升到60%，但2 h后复查，又降至40%。（3）无效型，首次剂量后，每2 h给氯解磷定10 g，如连续3次胆碱酯酶不升，即停用复能剂，给抗胆碱能药物维持量［10］。此时胆碱酯酶活性为40%，就是说，如胆碱酯酶活性维持在40%，经用3次复能剂无效或波动，则可停用复能剂。复能剂的治疗终点是胆碱酯酶活性达50%～60%（全血纸片法）。此值稍高于实际水平，以求安全。文献曾报道1例严重中毒患者，昏迷、误吸导致肺不张，最终出院时胆碱酯酶活性为40%（全血纸片法），经1个月后才恢复正常。如上所述，经反复使用复能剂，而胆碱酯酶仍在40%，亦可停用复能剂，用抗胆碱药物维持［10］。
3 抗胆碱药的应用20世纪80年代，抢救有机磷农药中毒以阿托品为主，强调阿托品化，亦有“宁可过量、不能不足”的说法。阿托品化一直是作为治疗有机磷农药中毒疗效的指标，要求达到瞳孔散大、颜面潮红、口干、皮肤干燥、心率增快。在实际工作中很难掌握，往往易致过量，而有时阿托品过量的症状可类似有机磷的中毒症状，而误诊为阿托品不足，呈恶性循环。瞳孔散大、颜面潮红和肺部啰音是可以变化的指标，而口干、皮肤干燥、心率增快则是相对稳定的指标［8］，应采取此三项作为阿托品化指标。最近国外学者对阿托品化的提法已不再强调上述问题，不再强调瞳孔散大、颜面潮红。约有1/3患者瞳孔可始终不扩大。抗胆碱能药物是对症治疗的一种措施，达到腺体分泌受抑，心率稍快，即可说明乙酰胆碱受到一定程度的抑制［8，16］。其中口干可间接说明气管分泌物的抑制。应重点观察口干情况及腋下有无汗液，作为使用抗胆碱药物的终点。这样就可避免阿托品过量。抗胆碱药以阿托品为代表。其对有机磷的外周作用有较强的解毒作用，可拮抗M样作用；大剂量时也能拮抗有机磷所致的中枢神经系统症状，如中枢性呕吐，呼吸中枢受抑制等。但阿托品不能改善N样症状。应用可分三个阶段进行，即快速阿托品化阶段：应在12 h内完成；维持阶段：中毒后12～72 h；恢复阶段：逐步减量至停药，一般需2～7天。给药方法宜定时定量静脉注射，效果优于持续静脉滴注。剂量无统一模式。目前应用较广泛的抗胆碱药以长托宁为代表，甚至取代不良反应较多的阿托品。长托宁：即盐酸戊乙喹咪（penehyelidine hydrochloride）其化学名称为3-（2-环戊基-2羟基-2苯基-乙氧基）奎宁环烷盐酸盐，是军事科学院毒物药物研究所研制的新型抗胆碱药。具有较强的外周抗毒蕈碱作用，因能透过血脑屏障，亦具有较强的中枢作用。持续时间较长，毒性小，对M2受体无明显作用，故不影响心率。 长托宁的药代动力学和作用机制：（1）药物代谢动力学：研究表明，健康成人在肌肉注射长托宁1 mg之后，长托宁在体内吸收速度很快，给药2 min可在血中检测出长托宁，10 min血药浓度达到较高水平，20~30 min达到峰值血药浓度，其消除半衰期约为1034 h，达峰时间快于阿托品，而半衰期是阿托品的25倍。动物实验表明广泛分布于全身组织，以颌下腺最多。24 h总排率为给药量的9417%，主要以无药理学活性的代谢产物排出，尿液为其主要排泄途径，其次是胆汁。（2）作用机制：胆碱能受体（ChR）分为毒蕈碱型胆碱能受体（MChR）和烟碱型胆碱能受体（NChR），MChR又分为M1、M2、M3亚型，而NChR分为N1、N2两个亚型。胆碱能受体各亚型在体内分布差异较大，M1主要分布在支气管、胃肠平滑肌以及中枢突触后膜，M2主要分布在心脏、中枢和外周的突触前膜以及膀胱、子宫平滑肌等，M3只分布于内脏平滑肌。而N1主要分布于神经节和中枢，N2型主要分布于运动终板［17］。目前临床上常用的抗胆碱能药物主要是阿托品和东莨菪碱，但是二者对MChR各亚型无明显选择性，因此，常产生一些不良反应。长托宁为新型选择性抗胆碱能药物，选择性作用于M1、M3和N1、N2亚型受体，对于M2亚型无明显作用，能够通过血脑屏障进入脑内，作用于中枢神经系统。治疗剂量的长托宁能够较好地拮抗有机磷毒物中毒引起的中枢中毒症状和外周的毒蕈碱样中毒症状，但是由于对M2受体无明显作用，因而无心率增加的不良反应。肌注后约056 h血药浓度达到峰值，半衰期为1035 h，24 h排出率为给药总量的9417%。由于半衰期长，重复用药间隔较长。轻、中、重度中毒的首次剂量分别为1～2 mg、2～4 mg和4～6 mg，45 min后仍有毒蕈碱样症状，再给予1～2mg［18］。达到阿托品化后，每8～12 h给1～2 mg［19］。近两年我科抢救的有机磷中毒病例中仅用长托宁，不用阿托品，效果良好。
4 抗胆碱药与复能剂的复合制剂复合制剂多由两种不同作用特点的抗胆碱药和一种作用较快、较强的复能剂组成。具有抗毒全面，标本兼治，使用方便，起效迅速等特点。目前国内外均倾向于在急救早期应用。（1）苯克磷：每支2 ml，含苯扎托品2 mg，丙环定8 mg，双复磷300 mg，仅供肌注。（2）解磷注射液：含阿托品、贝那替嗪和氯解磷定，有多种配方。一般肌注给药，必要时可静脉注射。（3）HI-6复方注射液：由新型复能剂双吡啶单肟（HI-6）、阿托品、贝那替嗪和地西泮组成。供肌注。
5 血液净化有机磷农药进入体内后与胆碱酯酶结合成磷酰化胆碱酯酶，使其不能分解乙酰胆碱，导致体内大量乙酰胆碱蓄积，从而产生一系列临床症状和体征，而阿托品化治疗仅是拮抗了毒蕈碱样作用，而不能将有机磷清除体外，且因有机磷的高脂溶性及大分布容积的特征，使阿托品的剂量大小不易掌握，极易过量或用量不足。胆碱酯酶复活剂进入体内后能与磷酰化胆碱酯中的磷酰基结合，从而将其中的胆碱酯酶游离，恢复其活性及水解乙酰胆碱的作用。但仅对形成已久的磷酰化胆碱酯酶有作用。中毒数小时后磷酰化酶老化，酶的活性很难恢复 ［20］，而血液净化技术可有效地将毒物及其代谢产物从血液中清除。血液灌流（Hp）是将患者血液引入含有吸附剂（活性炭或树脂）的灌流器内，借助体外循环与其具有丰富表面积的吸附材料接触，将溶解在血液中的毒物清除。对于水溶性、脂溶性和与蛋白结合的物质均有较好的清除作用，清除毒物谱较广。但灌流器易出现饱和现象，且维持内环境稳定不及血液透析（HD），HD主要是利用弥散和对流的原理来清除毒物或代谢废物，纠正水电解质及酸碱失衡，它能迅速清除分子量小、水溶性、不与蛋白或血浆其他成分结合的物质，尤其对伴有肾功能损害、电解质紊乱及肺水 肿的患者，能迅速纠正水电解质和酸碱失衡，维持内环境稳定 ［21］。将Hp和HD联合应用，可以互相取长补短，通过吸附和透析的作用，既能较好的清除血中各种毒物或药物，又可以维持内环境的相对稳定，保护重要脏器，减少多器官功能衰竭的发生，降低病死率 ［17］。
6 密切观察所有文献都强调了到达治疗终点后，需停药观察，而不是停止观察。应严密观察胆碱能症状及胆碱酯酶活性，并及时处理，必要时再次洗胃。因为在抢救中可能遇到各种问题。如经反复给复能剂，胆碱酯酶仍不能达到满意水平，可能胆碱酯酶老化［21］。有的专家认为应停药，而有的专家认为可再给维持量，但均不主张用大剂量。如出现反跳或中间综合征，则亦用上述维持量。如盲目用药、滥用复能剂或抗胆碱药，其毒副作用均可使病情加重。因复能剂使用不当也会中毒，出现头晕、不适、神经肌肉传导障碍、肌颤、抽搐、癫痫样发作、血压升高、心律失常、甚至昏迷、呼吸衰竭而致死。肟还有肝毒性，可致中毒性肝炎［8］。上述几种情况均由于胆碱酯酶不能复活，只能等待自身骨髓中红细胞系统增殖，等候新的胆碱酯酶再生，一般每日新生1%。需待数月后红细胞再生，胆碱酯酶活力才能恢复。在此期间无论是用大量复能剂或抗胆碱药物，可能均无济于事，只能增加毒副作用。而且抗胆碱药维持量，适量对抗乙酰胆碱的作用可能是唯一的措施［22］。
7 中医药治疗选用泻下及疏肝利胆中药行中西医结合治疗。
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作者单位：100078 北京，卫生部北京医院急诊科