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【摘要】 目的 观察全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷（As2O3）及小剂量DA方案化疗对经过全反式维甲酸治疗后复发的急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效。方法 采用ATRA联合As2O3及小剂量DA方案化疗对18例APL患者进行治疗观察，其中患者全部为经ATRA及小剂量DA方案诱导缓解后复发的患者。ATRA 25 mg/（m2·d），分2~3次口服；As2O3 0.1%注射液10 ml加入5%葡萄糖溶液500 ml静脉滴注，持续4~5 h，治疗2周左右时加用DA方案化疗［D：柔红霉素30~40 mg/（m2·d）×3 d；A：阿糖胞苷50~100 mg/（m2·d）×7 d］，观察CR率，获取CR率所需时间及患者不良反应。结果 15例患者获取CR，CR率为83.3%，获得缓解时间为42~60天，未发现明显的不良反应。结论 ATRA联合As2O3及小剂量DA化疗是一种理想安全治疗复发APL的方案。
【关键词】 三氧化二砷；维甲酸；早幼粒细胞白血病
急性早幼粒细胞白血病（APL）单用全反式维甲酸（ATRA）治疗，近期完全缓解率可达85%以上，但仍有复发。我们自1997年9月~2006年10月用三氧化二砷和ATRA及小剂量DA联合化疗治疗经ATRA与DA联合化疗取得完全缓解后复发的APL 18例，取得较好疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 18例患者均为我院或外院血液科住院患者，初治时均经血象和骨髓象确诊为APL，符合诊断标准［1］，且均为经ATRA诱导达CR后用ATRA和化疗交替巩固治疗复发患者。其中男11例，女7例，年龄16~62岁，中位年龄31岁，且全部病例均经形态学及细胞学染色体检查确诊，按FAB分型，其中12例经遗传学诊断符合APL。外周血象：血红蛋白50~120 g/L，白细胞（1.2~15.3）×109/L、血小板（8~92）×109/L，骨髓象示白血病复发，合并不同部位出血9例，12例患者并发凝血指标异常，1例肝功能谷丙转氨酶增高，为85 u/L，肾功能心电图检查正常。
1.2 治疗方法 ATRA 25 mg/（m2·d），分2~3次口服，直至缓解，As2O3 0.1%注射液10 ml加5%葡萄糖溶液500 ml静脉滴注，持续4~5 h，28天为一个疗程，治疗2周左右时加用DA方案化疗［D：柔红霉素30~40 mg/（m2·d）×3 d；A：阿糖胞苷50~100 mg/（m2·d）×7 d］。
1.3 疗效标准 按张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》评价，3个疗程未取得缓解为无效。
2 结果
2.1 临床疗效 15例取得CR，CR率为83.3%，1例患者于入院第5天因合并肺部感染、颅内出血死亡，2例未缓解，达CR时间42~60天。
2.2 血象和骨髓象变化 CR病例治疗后周围血白细胞均有不同程度上升，于14~21天达高峰可较前增加4~21倍，白细胞升高的同时，分类中早幼粒细胞比例减少，中晚幼粒细胞比例升高，之后白细胞逐渐下降，而血红蛋白及血小板逐渐上升达正常；骨髓象开始，中早幼粒细胞比例下降，中晚粒细胞比例增多，并逐渐分化为杆状及分叶核粒细胞，幼红细胞比例和巨核细胞渐增高，最后达骨髓CR。
2.3 不良反应 9例（60%）患者在治疗过程中出现不同程度的白细胞增多表现，白细胞（16~67）×109/L（中位数42×109/L），白细胞最高出现在用药后第2周；5例患者出现肝功能异常，保肝治疗2周，谷丙转氨酶均恢复正常；13例患者出现不同程度的口唇干燥，皮肤瘙痒和色素沉着4例；6例出现轻度腹部不适，纳差、恶心、头痛8例；治疗中凝血功能异常的患者逐步恢复。
3 讨论
ATRA通过诱异APL患者的异常早幼粒向成熟细胞分化，从而使APL达临床缓解，对复发的APL治疗，若仍采用ATRA诱导缓解，多因耐药而缓解率低。As2O3不仅通过诱导异常早幼粒细胞凋亡和分化，使APL达临床缓解；在初治APL有较高缓解率［2］，并且能使对ATRA耐药和复发难治性的APL患者有较高的疗效［3］。
目前，临床应用ATRA与As2O3联合治疗复发APL，经临床观察有较好的近期疗效，CR率为83.3%，国外的体外实验研究结果也为两种药物联合应用提供了实验基础，Lallemand等［4］研究表明，ATRA与As2O3联合运用可协同根除小鼠APL模型中的白血病细胞克隆。Gianni等［5］用ATRA与As2O3联合对APL细胞研究表明：两种药物联合运用有协同促分化作用，没有交叉耐药，反而可促进相互间敏感性。
综上所述，As2O3与ATRA联合运用诱导复发的APL患者缓解率高，毒副作用并无明显增加，是一种理想、安全、有效的治疗复发APL的方案。
【参考文献】
1 张之南.血液病诊断及疗效.北京：科学出版社，1998，7.
2 张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷治疗急性粒细胞白血病七年总结——附242例分析.中华血液学杂志，2000，21（2）：67-70.
3 张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病72例.中华血液学杂志，1996，16（2）：58-60.
4 Lallemand BR， Guillemin MC， Janin A， et al.Retinoic aicd and arsenic synergize to eradicate leukemina cells in a mouse model of acute promyelocytic leukemina. J Exp Med， 1999，189（7）:1043-1052.
5 Gianni M， Koken MH， Chelbi-Alix MK， et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic-resistant NB4 cells.Blood，1998，91（11）:4300-4313.
作者单位：湖北武汉，湖北省地质职工医院