草分枝杆菌联合顺铂治疗恶性胸腔积液的临床研究

【摘要】  目的 探索恶性胸腔积液内科治疗的最佳方法及疗效。方法 对26例恶性胸腔积液患者随机分为两组，每组病例均为中心静脉导管连接简易负压吸引瓶进行闭式引流,待胸腔积液引流完全后，两组分别注入顺铂（DDP）、草分枝杆菌（MP）加顺铂，每周2次,重复4周，观察其疗效、毒副作用,应用药物后的生活质量评估（KPS评分），存活期变化。结果 引流后注入的草分枝杆菌加顺铂组与单纯注入顺铂治疗组比较，其疗效差异均有显著性，两药联合的疗效明显优于单独治疗，其毒副作用并未比单独用药增加，草分枝杆菌组在治疗前后生活质量评估（KPS评分）差异有显著性（P＜0.05），但存活期两组无显著性差异（P>0.05）。结论 草分枝杆菌联合顺铂治疗能明显减少恶性胸腔积液复发，提高患者生活质量，但不能延长患者存活期，不能替代全身化疗。

【关键词】  草分枝杆菌；顺铂；恶性胸腔积液

Study of treatment effect and toxicity on malignant pleural effusion patients with DDP and MP

    CHEN Zhi-ming，CHEN  Wen-li,ZHU Xiao-lin,et al.The Hospital  of  Guzhen，Zhongshan 528421,China

    ［Abstract］  Objective  To explore the treatment effects and the best treatment method on MPE patients in medical.Methods  26 MPE patients were divided into 2 groups,the thoracic close drainage was performed for all cases with a central venous catheterization set and a simple such vase.DDP or MP were injected into thoracic cavity.Respectivity after the pleural effusion disappear,2 times a week,repeated for 4 weeks,observed its curative effect,poisonous side effect,the living quality after the applied medicine evaluation （the KPS grade point）,and the survival period variety.Results  The treatment effects on MPE was better with DDP and MP than that with DDP,and the toxicity with DDP and MP is as so as DDP.The DDP and MP in living quality valuation（the KPS grade point） had already shown the significant difference,but the survival period didnt show the significant difference（P>0.05）.Conclusion  The DDP and MP treatment can reduce MPE to relapse obviously,improve live quality,but cant prolong survival period,cant replace the whole body chemotherapy.

    ［Key words］  mycobacterium phlei（MP）；DDP；malignant pleural effusion

    恶性胸腔积液是晚期肺癌及其他恶性肿瘤的常见并发症，约50%恶性肿瘤在发展过程中可能出现恶性胸腔积液,由于胸腔积液生长迅速，患者常因大量胸腔积液引致呼吸困难、咳嗽、不能平卧、活动受限、生活质量下降，胸腔内单注入抗癌药如顺铂是可以延缓胸腔积液产生，但总有效率较低（49%），且常因胸腔积液引流不彻底，顺铂注入后药物浓度稀释影响疗效。我们于2007年6月~2008年6月收治恶性胸腔积液患者26例，随机分为两组，采用中心静脉导管穿刺接负压吸引将胸内引流充分，然后经引流管注入顺铂、草分枝杆菌加顺铂，每周两次共4周，观察4周，评价疗效及不良反应。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  我科从2007年6月~2008年6月收治26例患者，均经病理组织学或细胞学确诊为恶性胸腔积液，其中肺癌16例（非小细胞癌10例，小细胞癌6例），乳腺癌4例，胃癌3例，宫颈癌2例，淋巴癌1例，均有胸膜侵犯并胸腔积液，年龄范围35~78岁，中位年龄56岁。

    1.2  病例选择  26例患者确诊为恶性胸腔积液，一个月内无全身化疗史，无药物过敏史，无心、肝、肾功能不全，排除妊娠、喂乳，并经签署知情同意书，随机分为两组。

    1.3  胸腔积液的引流方法  采用静脉穿刺导管，常规胸腔穿刺方法消毒、局麻，以穿刺导管穿刺至胸腔积液流出，插入导丝10 cm，拔出穿刺针，以扩张管套扩开皮肤，拔出扩张管，将锁穿管顺导丝置入胸腔约10 cm，拔出导丝，接负压吸引瓶，观察24~48 h，复查胸腔超声确定胸腔积液引流完全。

    1.4  注药方法  经超声确定胸腔积液完全消失，第1天，两组患者分别以引流管注入，以20 ml注射用水稀释顺铂80 mg,或以20 ml注射用水稀释的顺铂加20 ml注射用水稀释的草分枝杆菌1.72 μg×5支,每例患者在给药30 min内取仰、俯、左、右卧位，以不断变换体位使药物充分接触胸膜，夹管24 h后接负压吸引，第4天按同样剂量注入一次药物。每周第1、4天给药,重复4周拔管,观察4周,评价疗效及毒副作用,若治疗过程确定胸液消失且不再复发，X线证实肺复张者可随时停止用药，并拔除引流管。   

    1.5  药效评定  治疗结束观察4周，并根据X线及超声检查结果按Ostrowski制订的恶性胸腔积液治疗标准:完全有效（CR）：胸腔积液完全吸收并维持4周以上；部分有效（PR）:胸腔积液减少50%以上，症状明显改善，并维持4周以上；无效（NR）:治疗后胸腔积液减少50%以下或继续增多，症状无好转。CR、PR均视为有效。毒副作用：包括治疗前后血常规、肝肾功能、ECG、体温变化、消化道症状。治疗前后生活质量评估（KPS评分）。两组患者存活期对比。

    1.6  统计学方法  组间有效率比较采用χ2检验。两组间采用t检验。双侧检验，P＜0.05有统计学意义。

    2  结果

    2.1  疗效比较  顺铂组13例，其中注药后胸腔积液完全消失0例，部分有效为5例。有效率［（CR+PR）/总例数］为38.5%（5/13）；顺铂加草分枝杆菌组13例,其中4例完全有效,完全有效率为30.8%（4/13）,8例符合部分有效,有效率为（8+4）/13=92.3%。对两组分别进行完全有效率和有效率比较,顺铂组与顺铂+草分枝杆菌组间完全有效率差异有显著性（χ2=5.7829，0.025

    2.2  毒副作用  顺铂治疗组均未出现血红蛋白减少、肝肾功能损害，无心电图异常；4例出现注药48 h内发热，T 37.1 ℃~38.7 ℃，经对症处理，一周后恢复正常体温,发生率为30.77%（4/13）,其中3例出现白细胞减少,3例出现血小板减少,均为Ⅰ~Ⅱ度（WHO不良反应分度标准）［1］。经积极升白细胞及血小板治疗，一周后恢复正常，发生率均为23.07%，并有4例出现恶心、呕吐等消化道症状，经积极对症止呕处理一周内恢复，发生率30.77%。

    顺铂+草分枝杆菌组均无血红蛋白减少,无肝肾损害，无心电图异常，3例出现注药48 h内发热，发生率23.07%。2例出现白细胞减少，3例血小板减少,均为Ⅰ~Ⅱ度不良反应,4例出现恶心呕吐,发生率30.77%,以上不良反应均能够积极治疗一周后恢复正常。见表2。表2  两组毒副作用   注：顺铂组与顺铂+草分枝杆菌组比较，白细胞减少、血小板减少、发热、呕吐等发生率差异无显著性（P>0.05）

    2.3  生活质量的评估  顺铂+草分枝杆菌组治疗前后KPS评分比较差异有显著性，而顺铂+草分枝杆菌组与顺铂组治疗前KPS评分差异并无显著性（P>0.05）,但治疗后KPS评分差异有显著性（P＜0.05）。见表3。 表3  两组患者治疗前后KPS评分比较 注：与治疗前比较，△P<0.05；与顺铂组治疗后比较，*P<0.05

    2.4  患者存活期  顺铂组有死亡患者4例，自确诊至死亡的时间为（8.5±2.4）个月,顺铂+草分枝杆菌组有死亡患者5例,自确诊至死亡的时间为（5.8±3.3）个月。两者比较差异并无显著性。

    3  讨论

    恶性胸腔积液由于增长迅速,压迫组织,使有效呼吸面积减少,患者出现进行性呼吸困难,死亡率增加,反复抽液既增加患者痛苦又增加医生工作量,常用的胸腔内注入化疗药如顺铂等,可带来一定疗效,但因胸腔液引流不彻底,注药后药物浓度稀释,从而降低疗效,部分采用胸腔镜喷洒黏连剂增加疗效,但作为一种有创治疗，局限一定使用性,且黏连剂使用会有明显胸痛表现,患者痛苦加大。

    顺铂是一种传统抗肿瘤药,可以注入胸腔并杀死癌细胞［2］,但单药使用效果并不理想,完全有效率为0,草分枝杆菌是一种多功能生物活性物质,其细胞壁DNA复合制剂能通过双作用机制发挥抗肿瘤作用，一是通过灭活的草分枝杆菌诱导抗肿瘤细胞因子、单核细胞和巨噬细胞，刺激T淋巴细胞释放白细胞介素2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等，并向病灶集聚、活化。二是增强Th细胞活性，发挥体液免疫作用，促进B细胞增殖、分化，形成特异性抗体［3，4］，且草分枝杆菌对胸膜有强烈刺激作用，可使胸膜产生局部炎性作用，从而发生纤维化，减少积液产生。

    国内有应用草分枝杆菌治疗恶性胸腔积液，但总体有效率仅为77.8%~78.99%［5，6］。本研究证实顺铂加草分枝杆菌联合用药临床疗效明显高于单用顺铂，有效率达92.3%，这可能与顺铂加草分枝杆菌联合产生的抗癌作用以及草分枝杆菌产生的非特异性胸膜炎性反应共同作用所致有关,注药后胸腔积液明显较单用顺铂减少,且大部分病例均出现不同程度胸膜黏连、肥厚，而单用顺铂并无胸膜增厚出现。

    顺铂作为经典抗癌药，常见毒副作用是骨髓抑制及消化道症状，局部用药出现了数例白细胞减少、恶心、呕吐等，但程度较轻，多于一周后恢复，而联合草分枝杆菌后毒副作用对比并无显著性差异，说明顺铂联用草分枝杆菌治疗作用有效性增加，而毒副作用无增加，且患者以顺铂联用草分枝杆菌治疗后，生活质量得到明显改善，而且联合应用组与单用顺铂组用药治疗后KPS评分有显著性差异，说明联合用药比单用顺铂患者生活质量优胜，但应注意到的是，所有用药中患者存活期并无差别，即无论联用草分枝杆菌与否，仅可以在疗效及生活质量上得到提高改善，降低毒副作用，但却不能延长患者寿命。

    本研究因客观条件所限，目前观察研究例数仍欠不足，不同剂量顺铂与草分枝杆菌之间量效关系还有待进一步研究探讨。

【参考文献】
  1 孙燕，宋少章，刘丽影.临床肿瘤内科手册.北京：人民卫生出版社，1991，23-25.

2 沈继敏，李庆云，欢英，等.不同药物局部治疗96例癌性胸腔积液的疗效观察.临床内科杂志，2004，12（3）：174-176.

3 Filion MC,Phillips NC.Therapeutic potential of mycobacterial cell wall-DNA complexers.Expert Opin Investing Drugs，2001，10（12）：2157-2165.

4 Kabbaj M,Phillips NC.Anticancer activity of mycobaccterial DNA:effect of formulation as chitosan nanoparticles.J Drug Target,2001,9（5）:317-328.

5 何泽明,陈亮,秦叔逵,等.草分枝杆菌治疗恶性胸腔积液的临床观察.实用癌症杂志，2001,16（4）：420-421.

6 汤秀珍，潘岐作，苏铭俊,等.乌体林斯注射液治疗恶性胸腔积液的临床观察.海南医学，2006，17（2）：12-29.

作者单位：广东中山，中山市古镇医院内科