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首页医源资料库在线期刊中华现代临床医学杂志2009年第7卷第7期

肾上腺髓质素与充血性心力衰竭研究进展

来源:《中华现代临床医学杂志》
摘要:【关键词】肾上腺髓质素充血性心力衰竭进展肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)是一种由52个氨基酸残基组成的活性多肽,在体内分布广泛,作为循环激素、旁分泌激素、自分泌激素参与多种疾病的病理生理过程,其中在充血性心力衰竭(chronicheartfailure,CHF)诊断和评估等方面的作用尤其受到关注。本文对ADM的生物......

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【关键词】  肾上腺髓质素 充血性心力衰竭 进展

  肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)是一种由52个氨基酸残基组成的活性多肽,在体内分布广泛,作为循环激素、旁分泌激素、自分泌激素参与多种疾病的病理生理过程,其中在充血性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)诊断和评估等方面的作用尤其受到关注。本文对ADM的生物学特性、生理作用特点及其与CHF的关系进行简要综述如下。

  1 ADM的生物学特性

  1.1 ADM的结构特点 ADM是1993年日本学者Kitamura等[1]从人嗜铬细胞瘤组织中分离纯化出的一种强效舒血管肽。ADM含52个氨基酸残基,第16位和第21位的两个半胱氨酸组成一个二硫键,形成环状结构。ADM氨基端的21个氨基酸为一信号肽,羧基端的酪氨酸酰胺化与氨基端的环状结构共同维持其生物学活性。ADM与降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、降钙素(CT)及胰淀素(amylin)某些序列同源,被认为同属CGRP超家族[2]。人ADM(hADM)基因位于第11号染色体,包含4个外显子和3个内含子,编码成熟ADM的密码子全部在4号外显子内。hADM前体有185个氨基酸残基,其中第95~146位的52个氨基酸残基构成了成熟ADM。

  1.2 ADM的来源、分布及代谢 ADM广泛分布于多种组织,以肾上腺髓质、脑、肺、心及肾浓度较高。Nishikimi等报道心肌梗死患者心腔内各部位血浆ADM水平均高于对照组,而右侧心脏循环血中ADM含量高于左侧,尤其是肺动脉血浆ADM水平明显高于主动脉。正常情况下,人体血液循环中的ADM主要来源于血管内皮细胞(VEC)和血管平滑肌细胞(VSMC),以前者为主。根据实验研究,VEC合成的ADM 98%以自分泌的方式释放到血液、VEC与VSMC的间隙,2%以旁分泌方式于局部起作用[3]。多种介质均可影响ADM的合成和降解,如白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、脂多糖、内皮素-1、血管紧张素Ⅱ可刺激VSMC分泌ADM;相反,干扰素-γ、血栓素等能抑制ADM的合成[4]。目前认为肺和肾脏是ADM的重要清除部分,其机制可能是受体结合、弥散入淋巴管和(或)组织摄取及降解[6]。

  1.3 ADM的受体 目前认为ADM可以和两类受体结合发挥生物学效应,即CGRP受体和ADM特异性受体[7]。1998年Mclatchie等[8]发现并克隆了一组新蛋白即受体活性修饰蛋白(receptor activity modifyingproteins,RAMPs),并提出降钙素受体样受体(calcitonin receptor-like receptor,CRLR)是ADM/CGRP共同的核心受体,RAMPs与CRLR的结合决定了受体的ADM或CGRP特异性,RAMP1/CRLR构成了CGRP受体,RAMP2/CRLR复合物构成了ADM受体,于细胞膜上共同表达。

  1.4 ADM的受体后信号途径 ADM受体活化后通过多种信号转导通路实现其功能。除主要的由Gs蛋白介导的腺苷酸环化酶/cAMP系统外,细胞内钙离子[(Ca2+)i]通路、一氧化氮(NO)信号途径、丝裂原活化激酶(MAPK)通路和ATP依赖的K+通路等也参与ADM生物学作用的发挥[8]。

  1.5 ADM的生理功能 ADM具有扩张血管、降低血压,调节水盐代谢,抑制平滑肌细胞迁移及增殖等作用。(1)扩血管作用是通过NO实现的。ADM首先作用于血管内皮细胞,引起内皮细胞释放NO,NO再激活血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶,使细胞内cGMP水平增加,导致血管平滑肌舒张。业已证实,ADM的舒张血管作用依赖于血管内皮细胞,去除内皮后,其舒血管作用明显降低。(2)抑制平滑肌细胞迁移及增殖。ADM对肿瘤坏死因子α(TNF-α)、内皮素1(ET-1)等多种细胞因子刺激下血管平滑肌细胞(VSMC)增生和VSMC从血管壁中层向表层的迁移有显著的抑制作用。ADM作用于CGRP受体并通过cAMP途径使激活的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)活性增高从而抑制细胞增殖,间接抗动脉粥样硬化。(3)排钠利尿。ADM具有很强的促钠排泄、利尿功能。ADM能扩张肾动脉,呈剂量依赖性增加肾血流量及肾小球滤过率,抑制远曲小管对钠的重吸收。此作用不受CGRP阻滞剂影响而受NO受体拮抗剂的影响。

  2 肾上腺髓质素与CHF

  神经内分泌激活是CHF的主要病理生理机制。CHF时,肾上腺素能系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteron-system,RAAS)、细胞因子等均处于激活状态,而ADM正是与之相拮抗的血管活性因子之一。

  2.1 ADM对RAAS的拮抗作用 心肌局部的RAAS在心脏重构中具有重要的作用,拮抗RAAS将有利于阻抑或逆转心脏重构。研究表明,在Dahl盐敏感鼠心力衰竭模型上,ADM明显减少循环和心肌组织中增加的肾素-醛固酮、心房利钠肽水平,同时改善了心输出量和全身血管抵抗[9];连续灌注血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可刺激左心室ADM基因及其受体基因的表达,不依赖于左室收缩压和舒张末压[10]。研究证实,醛固酮在通过刺激心肌成纤维细胞增殖和合成释放胶原参与心脏重构的同时,也以浓度依赖的方式刺激心肌成纤维细胞释放ADM和其mRNA表达[11],而ADM能够抑制醛固酮引起的成纤维细胞增殖。

  2.2 ADM抑制心肌成纤维细胞增殖、胶原合成 在多种心脏疾病过程中,心肌成纤维细胞增生,心肌间质胶原纤维异常堆积,造成室壁僵硬、顺应性降低,以致影响心脏的舒缩功能障碍,最终引发心力衰竭。ADM降低AngⅡ与AT1型受体结合、及AT1型受体的A亚单位mRNA表达,进而削弱AngⅡ诱导的胶原合成[12]。Tsuruda等给成年大鼠注射AngⅡ建立高血压模型,然后给予ADM进行治疗的对比研究显示[13],在给予AngⅡ诱导高血压大鼠的冠状动脉周围成纤维细胞明显增生,胶原蛋白大量沉积及基因表达明显增加,给予ADM 14 天后以上指标明显减少。

  2.3 ADM抑制心肌细胞凋亡 Tokudome等[14]研究显示,ADM有明显抑制阿霉素(DOX)诱导新生大鼠心肌细胞凋亡的作用。Okumura等[15]在ADM抗SD小鼠心肌缺血/再灌注损伤作用的研究中,发现ADM具有明显的抗心肌细胞凋亡作用,其机制为PI3K/Akt信号转导路径。

  2.4 ADM抗氧化应激作用 Yoshimoto等[16]研究表明,ADM对AngⅡ诱导的培养大鼠血管平滑肌细胞损伤有显著内源性抗氧化作用。AngⅡ诱导细胞内的活性氧产生,增强氧化还原敏感c-Jun氨基酸激酶(Redox-sensitive c-Jun amino-terminalkinase,JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK1/2)活性,ADM结合其受体通过cAMP/PKA机制直接抑制细胞内源性活性氧(ROS)产生及抑制JNK活性,是血管内皮和血管平滑肌细胞的抗氧化因子。

  近年研究表明,CHF患者血浆中ADM水平较正常人明显升高,其机制目前尚不清楚,可能与多种因素有关。Nishikimi等[17]认为与容量负荷过重、交感神经系统兴奋和RAAS活性增强有关。Jougasaki等[18]报道CHF患者心室肌ADM表达明显高于正常人,推测可能是由于CHF时心室扩张、室壁张力增高和心肌细胞肥大所致。

  Nishikimi等[17]研究发现CHF患者ADM升高水平的程度与心衰的严重程度(NYHA分级)相平行,提示ADM是反应心衰严重程度的一项指标。国内学者也发现[19],CHF患者血浆ADM水平在心功能Ⅲ级(NYHA分级)达到高峰,显著高于Ⅱ级组,在心功能Ⅳ级组低于Ⅲ级,但与Ⅲ级无显著性差异,分析原因可能为:不同程度的CHF患者心血管系统受损程度及心肌、VEC、VSMC的代偿能力不同。在心功能Ⅱ级、Ⅲ级患者中,其VEC、VSMC病变轻,血浆ADM逐渐升高,发挥其生物学作用,防止心衰进一步恶化,而心功能Ⅳ级时VEC、VSMC病变严重,心脏的储备功能降低,使ADM分泌相对减少,同时肺淤血使ADM清除增多[20]。此外, ADM受体可能处于饱和状态等,均是ADM浓度在心功能Ⅳ级时没有相应升高的原因。Nishikimi的研究中CHF患者经过常规治疗后ADM水平有了显著性的下降,同时实验证实ADM与脑利钠肽、内皮素等存在正相关,与左室射血分数存在负相关[17,21]。

  Pousset等[21]对117例存在特发性或缺血性心肌病的CHF病人进行了约1年的随访观察,其中14例死于心血管疾病及4例进行了心脏移植,证实ADM是CHF预后的独立预测指标。

  Oya等[22]给8例CHF患者静脉滴注ADM,可降低平均动脉压和肺毛细血管楔压,增加心脏指数和每搏输出量,降低血浆醛固酮水平,增加尿量和尿钠排泄量。近年的研究证实长期的静脉滴注ADM可明显改善心脏肥厚及纤维化。在心力衰竭的动物模型中使用ADM治疗可延长其生存时间。故ADM有望成为一种安全有效的治疗CHF的新药物。

  3 结语与展望

  ADM是一种新的多肽类物质,在体内广泛分布,具有多种生物学活性,对CHF有着重要的影响,其强大的扩张血管、降低血压、排钠利尿以及抑制AT2合成与分泌等作用已受到密切的关注。从临床角度出发,ADM可以作为疾病严重程度、治疗效果及预后的判断指标,外源性的ADM干预试验为治疗心力衰竭提供了新思路和新希望。尽管ADM的相关研究已取得一定进展,但其生理功能、病理意义以及与其他血管活性物质的相互作用关系等都有待进一步探讨,将ADM应用于临床还需做大量的工作。

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作者单位:100730 北京,卫生部北京医院急诊科

作者: 2009-8-24
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