Literature
首页医源资料库在线期刊中华现代临床医学杂志2009年第7卷第8期

C-反应蛋白与糖尿病大血管病变的关系

来源:中华现代临床医学杂志
摘要:【摘要】2型糖尿病严重危害人类生命健康。近年来,有假说认为其可能是细胞因子介导的炎症反应,是一种免疫性疾病。近年来的研究发现C-反应蛋白(CRP)血浆浓度水平与胰岛素抵抗、糖尿病及其血管并发症的发生和发展相关,对糖尿病未来风险预测及临床治疗有效性的评估有一定价值,从而提出糖尿病及其大血管并发症是炎症性疾......

点击显示 收起

【摘要】  2型糖尿病严重危害人类生命健康。近年来,有假说认为其可能是细胞因子介导的炎症反应,是一种免疫性疾病。近年来的研究发现C-反应蛋白(CRP)血浆浓度水平与胰岛素抵抗、糖尿病及其血管并发症的发生和发展相关,对糖尿病未来风险预测及临床治疗有效性的评估有一定价值,从而提出糖尿病及其大血管并发症是炎症性疾病假说。此外,CRP还可作为心血管事件的独立危险因子,它的降低可能有助于减少胰岛素抵抗、糖尿病及其大血管事件的发生。

【关键词】  C-反应蛋白;胰岛素抵抗;大血管病变,糖尿病

The relationship between C-reactive protein and diabetic macroangiopathy

  LIU Qiang.Department of Endocrinology,Zhongda Hospital,Nanjing 210009,China

   Type 2 diabetes cause significant harm to human life and health.In recent years,the hypothesis demonstrated that type 2 diabetes may be cytokine-mediated inflammatory response which was an autoimmune disease.Recent study found that C-reactive protein(CRP) plasma concentrations were related to the occurrence and development of insulin resistance,diabetes and its vascular complications,forecast the future risk of diabetes and clinical assessment of the effectiveness of a certain value,thus,it contributed to the inflammatory hypothesis of diabetes and diabetic macroangiopathy.Besides,CRP can also serve as an independent cardiovascular risk factors,which may contribute to the reduction of insulin resistance,diabetes and diabetic macroangiopathy events.

  [Key words] CRP;insulin resistance;diabetes;diabetic macroangiopathy

  2型糖尿病严重危害人类生命健康。近年来,有假说认为其可能是细胞因子介导的炎症反应,是一种免疫性疾病[1]。C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是炎症的急性时相蛋白中最敏感的指标。近年来的研究发现CRP血浆浓度水平与糖尿病及其血管并发症的发生和发展相关,对糖尿病未来风险预测及临床治疗有效性的评估有一定价值,从而提出糖尿病及其大血管并发症是炎症性疾病假说[2]。

  1 CRP的来源、生物学特性和检测

  CRP是一种由肝脏合成的蛋白质,因能与肺炎球菌细胞壁C-多糖结合而得名,正常人血清含量极微(平均值约为310 mg/ L),但在急性炎症反应阶段其含量可迅速升高。CRP含5个多肽亚单位,非共价结合为盘形多聚体,分子量为115~140 kD。IL-6,肿瘤坏死因子α(TNF -α)和IL-1对CRP的生成有调节作用。CRP是人体急性时相反应最主要、最敏感的标志物之一,近年来的研究表明:CRP与2型糖尿病及其大血管并发症的发生、发展密切相关,对未来风险预测及治疗有效性评估有一定的价值。

  1950年人们利用电子显微镜技术和X线衍射技术阐明了CRP的分子结构,它是由5个完全相同的球形单位相互以非共价键形成的平面对称五边形的环状五球体。CRP是一种非糖基化的聚合蛋白,分子量为23 048。调节CRP产生的主要刺激物是参与炎症反应过程的细胞因子,包括:白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素γ(INF-γ)等。CRP基因表达的调控主要是在转录水平,转录后机制也参与。CRP的生物学特性:具有免疫识别特异性及免疫调节功能,它能增强白细胞反应性补体固定、炎症部位细胞碎片清除,是亚临床感染的一个敏感指标[3]。近来还发现CRP在血小板介导的细胞毒作用中也发挥作用:一方面,可能通过氧化的CRP激活血小板;另一方面,CRP与血小板激活因子(PAF)的结合,抑制PAF刺激血小板聚集及释放花生四烯酸、PAF诱导中性粒细胞脱颗粒和产生过氧化物阴离子及PAF与中性粒细胞结合,从而发挥其在炎症反应中的调节作用[4]。

  传统CRP 测定方法敏感度不高,文献报道的CRP 检测极限可达0.005~0.100 mg/L。新近开发的CRP测定方法包括激光比浊法、速率比浊法和酶联免疫法等,均可精确、快速、定量获取CRP的值。早期研究多使用ELISA法。高敏CRP( hs-CRP) 是测定的灵敏度(检查下限)和测定范围不同,通常可检测到<0.2 mg/L的水平,以便区分低水平炎症状态,这对于确定冠心病的危险性很重要。健康人群hs-CRP 参考范围中位数为0.58~1.13 mg/L。

  2 CRP 与胰岛素抵抗

  胰岛素抵抗不但与糖代谢紊乱有关,还可导致 LDL、甘油三酯水平升高,血管内皮功能紊乱,并容易导致大血管病变。胰岛素可以抑制肝脏合成CRP,因此在胰岛素抵抗状态下,胰岛素敏感性降低,对肝脏合成CRP的抑制作用减弱,引起CRP升高。基础研究表明,炎症本身可以引起胰岛素信号转导异常,从而引起胰岛素抵抗。Leinonen等[5]发现校正年龄、性别、 体重指数(BMI)后,胰岛素抵抗与CRP 浓度及血管内皮功能紊乱程度成正比。Jin-Wen等[6]证实CRP可以引起血管内皮胰岛素抵抗和功能紊乱。糖化血红蛋白(HbA1c)是胰岛素抵抗的独立危险因素,其含量与CRP浓度成正比。

  目前有学者认为炎症在2型糖尿病发病机制中起媒介作用。其中来源于巨噬细胞、脂肪及内皮细胞分泌的IL-6、TNF-α、IL-1等炎性因子,由于长期过度分泌,导致胰岛B细胞分泌胰岛素功能受损及产生胰岛素抵抗[7],同时这些因子均可导致CRP合成增加。

  近年来的研究均证明CRP位于动脉粥样硬化斑块内,具有调节单核细胞聚集作用[8,9]。在斑块的表面即斑块最脆弱的位置,炎症细胞大量渗入,使斑块不稳定而爆裂。血清Hs-CRP含量反映了动脉粥样硬化栓塞损伤的脆弱性和斑块破裂的可能性,它对冠状动脉急性疾病的表达较准确,实际上是动脉粥样硬化、炎症和纤维增生反应各种细胞因子信号的放大[10]。ECAT(欧洲血栓和残疾研究)研究发现,Hs-CRP浓度每升高一个标准单位,心肌梗死或猝死的危险增加45%。

  3 CRP与2型糖尿病的关系

  大量的研究证实 CRP与2型 DM存在非常密切的关系。在美国进行的“心血管健康研究”中,对5 888名年龄大于65岁的老年人群进行了3~4年的随访,以了解炎性标志物与老年患者糖代谢异常的关系,结果显示CRP升高者DM发病率增加2.3倍[11]。在苏格兰冠心病预防研究中进行5年随访,单变量分析发现CRP是发展为2型DM的重要预测因子。CRP水平平均每增加一个标准差,发展为2型DM的危险比( HR)增加1.55。多变量分析,校正BMI、甘油三酯、血糖后,DM组与对照组CRP水平仍有明显差异(HR=1.3),CRP水平最高组发展为2型DM的危险度较最低组增高3倍[12]。Barzilay等观察了正常空腹血糖的老年人,其中数年后发生糖尿病的人群基础CRP水平较未发生者高,从而提出糖尿病及其大血管并发症是炎症性疾病的假说。第三次健康与营养调查研究(NHANES Ⅲ)数据表明肥胖或已患有糖尿病的人CRP水平升高,健康空腹血糖正常的人群CRP浓度最低(平均2.8 mg/L),糖耐量受损的人群具有较高的CRP浓度(平均3.2 mg/L),而那些已诊断为糖尿病的患者基础CRP浓度最高(平均4.6 mg/L)。在一项包括2 052名年龄45~74岁的男性研究中,Horand等[13]发现在高限25%的CRP水平同2型DM发生的危险性相关。与基线CRP水平低于0.67 mg/L的人相比,那些高于2.91 mg/L的人群发生糖尿病相关事件的危险要高出近3倍。因此研究者们推断“炎症在糖尿病病因学中发挥作用”,认为炎症反应是糖尿病高危因素(肥胖、吸烟、高血压)的共同发病机制。CRP基因位于染色体1q21,Wolford等[14]研究发现,在Pima印第安人中CRP基因变异可能在糖尿病易感性方面起一定作用。

  4 CRP与糖尿病大血管病变

  糖尿病血管病变是糖尿病的主要并发症之一,是糖尿病患者致残致死的主要原因之一。Andress等[15]认为糖尿病患者胰岛素可拮抗肝脏急性时相蛋白(如CRP)的合成。在胰岛素抵抗时胰岛素敏感性下降对肝脏合成CRP抑制作用减弱导致CRP合成增加。CRP可以引起C3转化酶的聚集。同时与免疫球蛋白的Fc受体结合后促进内皮细胞损害。与粥样斑块的形成和稳定性相关[16]。有文献显示在粥样斑块局部CRP产生增多[17]。有证据表明糖尿病患者血管壁存在着低强度的慢性炎症反应。表现为循环中CRP等炎性因子升高。CRP参与了致AS的几乎每一过程。是糖尿病发生AS的强预示因子[18]。IL-6是一种多功能的细胞因子。可由B细胞、T细胞、单核细胞等多种细胞产生,在免疫和炎症反应中发挥重要作用。IL-6可作为急性反应的始发因子,CRP的水平主要由IL-6调节。IL-6能影响2型糖尿病的发病。并且通过与胰岛素的相互作用而影响2型糖尿病的发生。在糖尿病早期,IL-6增加促进胰岛素分泌导致高胰岛素血症,当IL-6增加到一定程度。则胰岛素的分泌抑制,且对B细胞产生损害,进一步加重了糖尿病的发生。IL-6是与炎症反应相关的细胞因子。它可以促进肝脏细胞合成急性时相蛋白。还可以通过其他途径导致动脉粥样硬化的发生。如IL-6对平滑肌细胞具有促有丝分裂的作用。刺激血管活性物质的释放,诱导纤维蛋白原分泌和肝急性时相蛋白f(如CRP)的合成,糖尿病患者血液中的高血糖可刺激血管内皮细胞和外周单核细胞IL-6分泌增加。而IL-6增高使肝细胞处于应激状态而致大量急性时相蛋白CRP的产生等[19],本研究显示在2型糖尿病的血管病变危险因素中,年龄是首要的因素。血液中长期高浓度的CRP、IL-6的侵蚀是导致糖尿病血管病变的发生的原因之一。

  糖尿病大血管病变是炎症性疾病,CRP、IL-6作为炎症指标直接参与血管病变的病理过程。长期的慢性炎症刺激平滑肌细胞移动和增殖,在局部形成中度损害,其损害会增加白细胞或血小板对内皮细胞的黏附和通透性,促进血凝,诱导产生血管活性因子、细胞因子和生长因子。IL-6作用于内皮细胞,诱导产生血栓前状态,诱导黏附分子和趋化因子的合成,促进白细胞进入血管外,并可使平滑肌细胞增生和内皮细胞通透性增加,2型糖尿病患者血清中hs-CRP与IL-6呈显著正相关。两者共同参与糖尿病动脉粥样硬化的病理过程,因此可通过联合检测糖尿病患者血清hs-CRP与IL-6的水平来作为2型糖尿病并发血管病变及2型糖尿病的发生发展的重要指标。

  目前,CRP在2型糖尿病血管并发症中增高的机制尚不十分清楚,可能与以下因素有关:(1)由于遗传、年龄、营养、组织并发症等原因,糖尿病易感人群较易发生急性相反应,长期急性相反应不但不发挥免疫修复作用,反而最终导致糖尿病及血管病变,糖尿病患者的糖、脂代谢异常和高胰岛素血症又可加重炎症反应。(2)长期的慢性炎症刺激平滑肌细胞移动和增殖,在局部形成中度损害,增加白细胞或血小板对内皮细胞的黏附和通透性,促进血凝,诱导产生血管活性因子、细胞因子和生长因子,这些因子可使平滑肌细胞增生和内皮通透性增加导致血管病变;且这些因子作用于肝脏,使肝脏合成CRP增加。(3)慢性高血糖导致内皮功能障碍。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期改变。CRP能直接诱导内皮细胞产生血浆纤溶酶原抑制物(PAI-1)mRNA和PAI-1蛋白的表达,并使其活性增加,同时抑制扩血管物质一氧化氮(NO)酶,导致血管病变。(4)胰岛素抵抗。高胰岛素血症可刺激动脉平滑肌细胞增生并由中层向内皮移位,促进动脉粥样硬化形成。

  5 CRP对心血管疾病的预测意义

  ATPⅢ确认代谢综合征的主要临床预后是心血管疾病(CVD)。过去10年,研究发现,较高CRP水平是未来心血管发病率和死亡的危险因素。一项由1 086名表面健康吸烟及不吸烟男性组成的内科医师健康调查中表明[20],CRP高于2.1 mg/L的人群发生首次心梗和缺血性卒中的危险分别是CRP低于0.55 mg/L人群的3倍和2倍。在校正了其他危险因素如BMI、糖尿病、高血压、冠心病家族史,高脂血症后CRP与首次心梗或卒中依然显著相关。因此,即使CRP水平的轻微升高也被认为是男性心血管疾病的一个独立危险因素。这种CRP和未来心血管事件的关联在女性中也存在。在一项大规模前瞻性研究中[21],根据CRP水平是否高于3 mg/L,和是否存在至少3个代谢综合征成分将研究的人群(14 719名表面健康的妇女)分为4组,随访8年,研究者发现在校正了年龄因素后,CRP水平高于3 mg/L组和有3个或以上代谢综合征成分的人群具有最高心血管疾病发生风险,表明CRP不仅增加了代谢综合征对未来心血管疾病的预测作用,而且是重要独立的预测信息。Rasouli等[22]对270名临床稳定并进行血管造影者的研究发现,血浆CRP浓度同糖尿病和高血压的发生率,白细胞和中性粒细胞计数,血糖,尿酸水平,apoB,apoB/apoAI比率,α1和α2球蛋白呈正相关,而与白蛋白,白/球比,HDL-C呈负相关,这项研究提示,hs-CRP与apoB及MS的一些成分交互影响,同时评估hs-CRP水平和与其交互作用的危险因素可以加强对冠心病的识别价值,因此使用hs-CRP联合apoB或apoB/apoAI比值在对总体风险评估上可能取代胆固醇比值。

  6 药物对CRP的影响

  目前研究发现许多药物(如:阿司匹林、噻唑烷二酮类、他汀类、钙通道阻滞剂类、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等)均有抗炎作用,值得进一步研究。

  现已证明他汀类药物可降低CRP水平。Tan等[23]学者报道T2DM患者用阿伐他汀10 mg qd治疗3个月,然后改用20 mg qd治疗3个月,CRP水平显著降低到基础水平以下。Nissen等[24]发现强化阿伐他汀80 mg qd治疗可显著降低冠心病病人的CRP,并伴随动脉粥样硬化的进程延缓。吡格列酮是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。国外报道,使用该药治疗的T2DM伴随血浆胰岛素水平降低和外周组织胰岛素敏感性的改善,CRP水平也明显降低。由于CRP下降,对肾脏损害作用减少,因而降低了微量蛋白尿的发生。最近有研究表明罗格列酮可以修复代谢综合征者的内皮功能[25]。

  7 展望

  目前,炎性因子与糖尿病和心血管疾病之间的关系受到广泛关注,CRP作为炎性标志物与糖尿病及心血管疾病之间的关联或许可以为寻找更有效的早期诊断、预防、治疗及预后评价手段提供新的思路。血清CRP水平的检测对2型糖尿病及其大血管病变的早期诊断和病情分析具有重要的临床价值。但目前对CRP的生物学作用还不十分清楚,特别是其导致代谢综合征的分子机制尚未阐明,还有大量问题有待去研究。

【参考文献】
    1 Freeman DJ,Norric J,Caslake MJ,et al.C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the west of Scotland coronary prevention study.Diabetes,2002,51:1596-1600.

  2 Ford S.Body mass index,diabetes,and C-reactive protein among US adults.Diabetes Care,1999,22:1971.

  3 Du Clos TW.Function of C-reactive protein.Ann Med,2000,32:274-278.

  4 Volanakis JE.Human C-reactive protein:expression,structure,and function.Mol Immunol,2001,38:189-197.

  5 Leinonen E,Hurt-Camejo E,Wiklund O,et al.Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes.Atherosclerosis,2003,166(2):387-394.

  6 Xu JW,Morita I,Ikeda K,et al.C-reactive protein suppresses insulin signaling in endothelial cells:role of Spleen tyrosine kinase.Mol Endocrinol,2007,21(2):564-573.

  7 Spranger J,Kroke A,Mohlig M,et al.Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes:results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC)-potsdam Study.Diabetes,2003,52(3):812-817.

  8 Reynold GD,Vance RP.C-reactive protein immunohistochemical localization in normal and atherosclerotic human aortas.Arch Pathol Lab Med,1987,111(3):265-269.

  9 Torzewski M,Rist C,Mortensen RF,et al.C-reactive protein in the arterial intima:role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in athero-genesis.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(9):2094-2099.

  10 金亚平,秦光明,张松照.血清高敏C-反应蛋白在心脑血管病变中的表达特征.中华检验医学杂志,2002,25(6):357.

  11 Barzilay JI,Abraham L,Heekbert SR,et al.The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly:the Cardiovascular Health Study.Diabetes,2001,50:2384-2389.

  12 Festa AD,Agostino R Jr,Howard G.Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome:the Insulin Resistance Atherosclerosis Study(IRAS).Circulation,2000,102(1):42-47.

  13 Horand B,Lowel H,Scheider A,et al.C-reactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle-aged men:results from the MONICA Augsberg cohort study,1984-1998.Arch Intern Med,2003,163(1):93-99.

  14 Wolford JK,Gruber JD,Ossowski VM,et al.A C-reactive protein promoter polymorphism is associated with type 2 diabetes mellitus in Pima Indians.Mol Genet Metab,2003,78(2):136-144.

  15 Andress F,Ralp DA,Russell PT,et al.Elevated levels of acute phase protein and plasminogen activator inhibitor21 predict the development of type 2 diabetes:The insulin resistance atherosclerosis study .Diabetes,2002,51(10):1131-1137.

  16 Calverley DC,Brass E,Hacker MR,et al.Potential role of platelet FcγRIIA in collagen-mediated platelet activation associated with athemthmmbosis.Atherosclerosis,2002,164:261-267.

  17 Yasojima K,Claudia S,Edith GM,et al.Generation of C-reaction protein and complement components in atherosclerotic plaquesⅢ.A J,2001,158(3):1039-1051.

  18 Pasceri V,Willerson JT,Yeh ETH.Direct proinflamrnatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells .Circulation,2000,102(18):2165-2168.

  19 蔡文灿.糖尿病患者超敏C反应蛋白和白细胞介素6的应用研究.中华检验医学杂志,2004,27(5):315-317.

  20 Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,et al.Inflammation,aspirin,and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.N Engl J Med,1997,36(14):973-979.

  21 Ridker PM,Buring JE,Cook NR,et al.C-reactive protein,the metabolic syndrome,and risk of incident cardiovascular events:an 8-year follow-up of 14,719 initially healthy American women.Circulation,2003,7(3):391-397.

  22 Rasouli M,Kiasari AM.Interactions of serum hs-CRP with apo B,apo B/AI ratio and some components of metabolic syndrome amplify the predictive values for coronary artery disease.Clin Biochem,2006,39(10):971-977.

  23 Tan KC,Chow WS,Tam SC,et al.Atorvastatin lowers C-reactive protein,and improves endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus.J Clin Endocrinol Metab,2002,7(2):563-568.

  24 Nissen SE,Tuzcu EM,Schoenhagen P,et al.Statin therapy,LDL cholesterol,C-reactive protein,and coronary artery disease.N Engl J Med,2005,52(1):29-38.

  25 Bahia L,Aguiar LG,Villela N.Adiponectin is associated with improvement of endothelial function after rosiglitazone treatment in non-diabetic individuals with metabolic syndrome.Atherosclerosis,2006,Nov 2[Epub ahead of print]

  (本文编辑:李倩倩)


作者单位:210009 江苏,东南大学附属中大医院内分泌科

作者: 刘强 2010-1-13
医学百科App—中西医基础知识学习工具
  • 相关内容
  • 近期更新
  • 热文榜
  • 医学百科App—健康测试工具