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【摘要】 高血糖是糖尿病(DM)的特征，胰岛β细胞功能(β-CF)是维持血糖平衡的重要因素。随着病程的进展，多种机制参与导致β-CF进行性衰减;提高β-CF，可阻滞或延缓DM的发生及防治DM。近年来，随着关于肠促胰素在2型DM(T2DM)的发病机制和药物治疗方面研究的不断深入，为T2DM的治疗提供了新的思路，开辟了新的途径。
【关键词】 胰岛素抵抗;β细胞功能;糖尿病;胰高糖素样肽-1
英国DM前瞻性研究(UKPDS)证明，不管采用何种降糖治疗,T1DM或T2DM患者的胰岛β细胞功能(β-CF)均逐渐衰减，患者血糖进行性恶化，在非肥胖的T2DM中尤为突出。除非可保护β-CF，否则不能阻止T2DM的进展。为此，目前国内外学者都对改善β-CF进行了较多的积极探索。
1 β-CF与DM降糖达标研究
无论采取何种策略，长期稳定降糖达标[即糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%～7.0%为基本目标]仍是T2DM的治疗目标[1]。在发达国家约2/3的患者得不到有效管理，我国75%的T2DM患者不能达到HbA1c<6.5%。UKPDS显示，使用二甲双胍(DB)、磺脲类等传统口服降糖药不能长期控制血糖达标，格列本脲或DB单药治疗5年失败率分别超过30%和20%。需接受联合治疗的比例在诊断DM后3年达45%，诊断DM后9年高达75%，且随着病程延长联合治疗似乎也难以逆转长期降糖效果不佳的趋势，仍需根据病情的进展不断调整方案。即使采用保护β-CF和增加β细胞数量药，也需5～10年才能检出β细胞数量和质量的改变。
多项研究证实，β-CF衰减导致胰岛素分泌不足均是血糖控制不佳的主要原因，提示β-CF衰减机制是治愈DM的关键。虽然存在个体差异，但活性氧簇增多、线粒体损伤、脂毒性、炎性因子水平增高、糖毒性及细胞内质网负载过重，可能是造成β-CF衰减的机制。事实上，β-CF衰减在诊断DM前即已开始，在诊断后即使经过治疗仍会持续降低。如UKPDS报告，β-CF的进行性衰减在诊断DM 12年前就已开始，当患者被诊断为T2DM时β-CF已丧失50%。病理学研究显示，当患者被诊断为T1DM或T2DM时，β细胞数量已分别减少70%～80%和25%～50%。已知降糖治疗后β细胞充分修复需2～16周，平均约83天。功能性β细胞在调节血糖稳态中具有重要作用，而β细胞质量[=β细胞存活(包括再生+增殖)-β细胞凋亡(包括坏死+凋亡)]下降是T2DM的重要特点。大量研究证明，T2DM的发病是一个渐进性过程，其最初的变化是胰岛素抵抗(IR)和β-CF下降，但DM仅在β-CF不足时发生。故对于DM高危人群的早期干预，应考虑减慢β-CF衰减的速度[2]。随着年龄的增加，β细胞增殖减退、凋亡加速，β细胞老化，IR加重。
2 胰岛β细胞与DM的分子生物学研究
2.1 c-Jun氨基端激酶(JNK)与腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)JNK参与肥胖、IR和炎症等代谢过程 JNK途径的激活参与体内一系列氧化应激和细胞凋亡反应，其丝氨酸途径的异常磷酸化，干扰了胰岛素的生物合成，导致IR的发生。白介素(IL)1-β通过介导JNK途径诱导β-CF衰减，从而引发DM。而抑制JNK途径的激活可有效改善IR和β-CF，降低炎性因子的表达，从而改善糖耐量受损[3]。
DM前期的T2DM模型Zucker Diabetic Fatty大鼠长期锻炼或给予5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(AICAR)治疗8周导致AMPK活性增加而使胰岛素敏感性提高，并保护β-CF[4]。AMPK活性的调节可改善IR、作为胰岛素信号缺陷旁路，并预防β-CF下降[5]。现用于治疗DM的口服降糖药双胍类如DB、噻唑烷二酮类如罗格列酮等均可激活AMPK。
2.2 葛瑞林(Ghrelin)与炎性因子 葛瑞林由胰岛α、β、ε细胞及胃黏膜细胞等分泌，可能通过旁分泌、自分泌或内分泌作用影响β细胞的分泌功能，抑制β细胞及其细胞株的凋亡[6,7]，调节胰岛素分泌，与胰岛素共同参与生理条件下的摄食和体质量调节。葛瑞林对β细胞独特的信号机制和分子介导的胰岛素稳态作用，参与T1DM或T2DM的发病过程。目前认为，葛瑞林影响胰岛素分泌的机制为：内源性和(或)外源性的葛瑞林通过激活β细胞αi-2介导的Kv通道，抑制动作电位产生和减少钙离子内流，减弱葡萄糖诱导的胰岛素分泌[8]。
多种炎性因子与IR、β-CF有关，导致糖耐量受损和空腹血糖受损，最后形成T2DM。β细胞含有较丰富的内质网，对应激有高度的敏感性。因此，内质网应激调节的细胞凋亡在β-CF衰减中可能有重要作用，与T2DM的发病相关。肿瘤坏死因子、IL-1β等可通过促进一氧化氮的产生，导致内质网应激和β细胞凋亡;血游离脂肪酸棕榈酸盐可以启动内质网应激，导致β细胞凋亡。虽然T2DM胰岛细胞新生过程正常，但凋亡细胞数比正常人却高出了3~10倍。
2.3 核转录因子类似物-2(TCF7L-2)与胰高糖素样肽-1(GLP-1) Palmer等证明，TCF7L-2与β-CF缺陷、快速急性相胰岛素分泌不足相关[9]。GLP-1通过胰岛细胞TCF7L-2依赖的Wnt信号通路促进正常β细胞分泌胰岛素，促进导管前体细胞向β细胞生长和转化[10]。许多资料证实，TCF7L-2的变异可通过直接和间接途径导致胰岛细胞分泌胰岛素不足，以及β细胞数量下降。
肠促胰素包括GLP-1和肠抑胃肽(GIP)，GLP-1除协同葡萄糖促进胰岛素分泌外，还具有如下生理功能：(1)诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成与分泌;(2)促进β细胞的增殖、分化，增加β细胞数量并抑制其凋亡;(3)增加β细胞对葡萄糖的敏感性，改善IR;(4)延迟胃排空，抑制食欲，减少食物摄取，减轻体质量;(5)调节肝脏葡萄糖的摄取和释放，促进糖原的合成及葡萄糖的氧化、利用;(6)抑制胰高糖素的分泌(但在低血糖时GLP-1无此作用)，促进D细胞分泌生长抑素(生长抑素作为旁分泌激素参与抑制胰高糖素的分泌)[11]。
2.4 糖毒性与脂毒性 糖毒性与脂毒性在导致β-CF损伤中具有协同作用，长期高血糖可使葡萄糖转运体-2数目减少、参与氧化应激、UCP-2生成增多、胰岛素分泌缺陷和分泌节律改变以及β细胞凋亡。高糖可通过干扰β细胞线粒体内糖代谢使β细胞表面潜在的自身抗原表达增加、改变Bcl蛋白家族之间的平衡、影响O位N-乙酰氨基葡萄糖对细胞内蛋白的修饰、胰腺衍生因子(pander)分泌、β细胞环氧合酶-2高表达、胰淀粉样多肽聚集形成细胞内微纤维、硫氧还蛋白相互作用蛋白过度表达等机制使β细胞凋亡增加。环磷腺苷反应元件调节因子-17X、胰十二指肠同源盒基因-1、周期依赖蛋白激酶-5、葡萄糖激酶、葡萄糖转运体-2、胰岛素启动子成分3-b1、小异源二聚配体SHP等在葡萄糖诱导的β-CF衰减中也起着重要作用。脂毒性可通过氧化应激、内质网应激、β细胞、淋巴瘤家族、Caspast家族及过氧化物酶体增殖物激活受体途径、蛋白激酶B途径、神经酰胺酶途径、G蛋白偶联受体、胰岛素受体底物-2、12-脂氧合酶等使β细胞凋亡增加。另外，多冠蛋白Bmi-1和Ezh-2在老化的β细胞中表达降低，导致p16 Ink-4a表达增高，从而使β细胞失去再生和增殖力。如果能有效激活Bmi-1和Ezh-2在β细胞中表达，就可能恢复β细胞的增殖力，彻底治愈DM。
2.5 GIP及其他 GIP为另一种肠促胰素，具有后述生理功能：(1)促进第一时相胰岛素分泌，改善IR;(2)剂量依赖性地促进GLP-1分泌;(3)上调β细胞胰岛素基因的表达，增加胰岛素的生物合成及葡萄糖感受器的表达;(4)促进β细胞的增殖和存活;(5)刺激脂类合成;(6)抑制胃酸分泌，但不能抑制胰高糖素的分泌和胃排空;(7)延缓胰岛素的清除[11]。
GLP-1/Exendin-4对DM的血糖平衡有重要作用，GLP-1/IgG-Fc可使T2DM倾向db/db大鼠血糖降至正常水平;在链脲佐菌素诱导的T1DM模型鼠中，GLP-1/IgG-Fc和Exendin-4/IgG-Fc使β细胞质量明显提高，餐后血糖降低，糖耐量受损改善和DM症状减轻[12]。解偶联蛋白(UCP)-2与IR及β细胞分泌有关，为体内胰岛素分泌的负性调节因子。但也有研究模型发现，UCP-2过度表达对β-CF有益[13]。
3 DM治疗中改善胰岛β-CF的探索
3.1 传统降糖药 在T2DM第一阶段，单用磺脲类也可有效降低血糖和改善HbA1c;至第二阶段,β-CF严重受损，磺脲类联合其他降糖药才能获得满意效果;至第三阶段β细胞分泌胰岛素储备非常差甚至β-CF衰竭，此时不宜用磺脲类。UKPDS-49研究显示，胰岛素与磺脲类药物(如格列齐特)相比，随着治疗时间的延长，不能达标的患者比例相似，说明两类药物对β-CF的影响无显著差别。应用磺脲类药物后，糖毒性的缓解同样对β-CF起到很好的保护作用。Yasuda等[14]指出，DB除抑制肝糖原异生、抑制脂肪分解和增加肌肉组织的糖摄取能力外，还能增加GLP-1的分泌并减少其降解[15]，抑制二肽基肽酶(DPP)-IV活性，改善IR、β-CF及脂代谢，保护血管。吡格列酮也可显著降低血清DPP-IV活性和HbA1c水平，而格列苯脲则无此作用;罗格列酮可升高LDL-C及Apo B水平，增加心血管事件危险;阿卡波糖对GLP-1分泌的研究结果不尽相同。也有认为，磺脲类可诱导β细胞凋亡，而格列苯脲可改善β-CF和IR。
3.2 维生素D 体内外研究均证明，维生素D是生理条件下葡萄糖刺激胰岛素分泌及维持正常的糖耐量所必需物质，缺乏维生素D可抑制胰岛分泌胰岛素，引发IR、DM危险及DM并发症。维生素D可通过调节β细胞内的维生素D受体和胰腺组织中维生素D依赖的钙结合蛋白而促进β细胞合成与分泌胰岛素。故及时补充维生素D可能成为T2DM众多治疗手段之一。Borissova等[16]对10例女性T2DM患者给予胆钙化醇1 332 IU/d，1个月后静脉葡萄糖耐量试验显示第一时相胰岛素分泌增加34.5%。
3.3 DPP-IV抑制剂 包括Exendin-4、依西奈肽(Exenatide)、依西奈肽-LAR、AC-3174、利那鲁肽(Liraglutide)、维格列汀[Vilagliptin(LAF-237)]、西他列汀(Sitagliptin)、NVP-DPP728、CJC-131及ZP-10等，可抑制β细胞凋亡，保护β-CF[17];维格列汀Exendin-4还可降低HbA1c[17]。但DPP-IV抑制剂升高GIP水平的作用对DM无明显治疗价值。
经大剂量DB治疗效果欠佳的T2DM患者，以维格列汀治疗24周后50 mg/d和100 mg/d治疗组均可显著改善β-CF。另外，DB联合DPP-Ⅳ抑制剂有协同作用[18]，包括增加GLP-1水平、减少食物及收和体质量下降，超过了各自单一用药。以沙格列汀(Saxagliptin)2.5~40.0 mg/d治疗12周或100.0 mg/d治疗6周，66%HbA1c达标，FPG和PPG也较安慰剂组显著下降，17%~25%的T2DM患者β-GF改善。
3.4 GLP-1及其类似物 GLP-1的作用已如前述。因天然GLP-1可被DDP-Ⅳ迅速降解，故不宜直接用于临床。GLP-1的降糖效果可能优于一般DDP-Ⅳ抑制剂，其类似物Exendin-4及利那鲁肽临床较常用。依西奈肽为Exendin-4的人工合成品，较GLP-1活性高出3 000倍，能完全模拟GLP-1作用。Chang等[19]证明，利那鲁肽可以重建β细胞对葡萄糖的敏感性。该药治疗1周后可显著改善全天血糖和α、β-CF，12周时对血糖的控制仍然良好，无体质量增加。老年T2DM患者皮下注射GLP-1连续3个月，可见GLP-1提升糖刺激胰岛素分泌能力和胰岛素介导的血糖清除。
3.5 胰岛素 许多研究证明，胰岛素能针对β-CF减退的因素，不仅能直接提高胰岛素的敏感性，而且可使β细胞处于休整状态，减轻β细胞负担并促进其修复[20]。T1DM如果只有10%残留β细胞就需胰岛素治疗;T2DM不需胰岛素治疗的阶段较长，但随着病情的进展，相当部分病人需胰岛素控制血糖或维持生命。
另外，胰岛β细胞中存在肾素前体和血管紧张素Ⅱ-1型受体，血管紧张素转换酶抑制剂可保护β-CF，降低氧化应激和改善胰岛素分泌;烟酸类降酯药阿莫昔司、JNK途径激活抑制剂[3]、α-硫辛酸、TCF7L-2基因调节及葛瑞林等[6]也可改善T2DM患者的β-CF。基因治疗、干细胞移植和胰岛移植等可增加β细胞数量和改善 β-CF。
总之，β-CF进行性衰减是导致糖代谢正常人群出现糖调节异常、糖调节异常人群进展为T2DM、T2DM进展恶化和DM降糖无法长期达标的关键环节[21]，T1DM或T2DM患者细胞缺失率分别达99%和65%，采用GLP-1等改善IR及β-CF对逆转DM进展和DM患者长期降糖达标带来了新的希望。
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