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【摘要】 目的 观察沙美特罗替卡松粉吸入剂(SM/FP)预防急性高原病(AMS)的效果。方法 34例青年随机分为SM/FP组(n=18)和对照组(n=16)，自海拔1400m历时5天进入5200m，进驻5200 m当天开始，SM/FP组每天早晚吸入SM/FP(沙美特罗100μg，丙酸氟替卡松200μg)，对照组吸入少量生理盐水，连续5天。以军用卫生标准GJB1098-91《急性高原反应的诊断和处理原则》随访观察第1、3、5天急性高原反应的严重程度、动脉血氧饱和度(SaO2)和脉率。进驻海拔5200m第5天采血检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乳酸(BLA)、一氧化氮(NO)及其合酶(NOS)。结果 进入海拔5200m第1、3、5天SM/FP组急性高原反应症状较对照组轻(P<0.01或0.001)，SaO2均增高，差异有显著性(P<0.05)，HR差异无显著性(P>0.05);SM/FP组较对照组SOD、NO、NOS增高，MDA、BLA降低，差异有显著性(P<0.01或P<0.05)。结论 吸入SM/FP可改善高原低氧血症，降低急性高原反应的发病率，增强机体抗氧化酶活性和乳酸清除能力。
【关键词】 高海拔;沙美特罗;丙酸氟替卡松;急性高原反应;血氧饱和度
Empirical study of salmeterol on preservative effect on acute mountain sickness
QIN Bi-wen.The 18th Hospital of PLA, Yecheng 844900,China
Objective To study salmeterol xinafoate and fluticasone propionate powder(SM/FP) for inhalation on acute mountain sickness(AMS).Methods In this double-blind, randomized, placebo-controlled trial, 34 subjects residing at 1400m after ascending at an altitude of 5200m were divided to SM/FP group(n=18) and control(n=16) inhaled salmeterol(100μg salmeterol and 200μg fluticasone propionate) or placebo(0.9% sodium chloride) twice daily for 5 days. The effects of altitude were measured with the Acute Mountain Sickness Self-report Questionnaire Scoring System and resting SaO2 and heart rate at the 1st, 3rd and 5th day at the summit. SOD, (MDA, BLA, NO and NOS were measured at the fifth day.Results The subjects treated with salmeterol had a statistically significant reduction in the score of acute mountain sickness(P<0.01, or P<0.001) and had a significant increase in oxygen saturation(P<0.05) at the 1st, 3rd and 5th day; compared with subjects who received placebo. SOD,NO,NOS increased and MDA,BLA reduced in SM/FP compared with control group.Conclusion Salmeterol can improve hypoxemia and enhance activity of antioxidase and lactic acid cleaning. It is an effective prophylactic agent for acute mountain sickness.
[Key words] high altitude; salmeterol; fluticasone propionate; acute mountain sickness; oxygen saturation
急性高原病(acute mountain sickness，AMS)是人们由平原进入高原或由高原进入更高海拔地区的常见病，包括急性高原反应、高原肺水肿和高原脑水肿，其中以高原肺水肿和高原脑水肿最为严重，如治疗不及时，常危及生命。多年来，许多高原医学科研工作者一直在不断地从事着AMS的预防研究，但到目前为止，仍缺乏行之有效的预防方法。为寻找更有效的AMS预防方法，2008年6月应用吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂(Salmeterol Xinafoate and Fluticasone propionate Powder for inhalation，SM/FP)对快速进入海拔5200m高原者的AMS发病情况进行了调查。
SM/FP为长效β2受体激动剂与吸入型糖皮质激素的复方制剂，两者在抑制炎症和支气管痉挛方面有明显的互补作用，具有强效的抗炎和持续的支气管扩张作用。国内对SM/FP在支气管哮喘治疗方面的报道较多，而在AMS防治方面的报道还较少，尚未列入AMS常规治疗中，有必要进一步探讨。
1 资料与方法
1.1 研究对象 受试者系自海拔1400m进驻海拔5200m的34名男性官兵，年龄18～24岁，平原出生，上高原前经体检确认健康。
1.2 实验方法 将34例受试者随机分为沙美特罗替卡松粉吸入组(SM/FP组，n=18例)和对照组(n=16例)。受试者历时2天进入3700m，然后休息2天。第5天进驻海拔5200m，登车前SM/FP组喷入SM/FP吸入剂(Glaxo Wellcome Operations生产，批号R334172，沙美特罗100μg，丙酸氟替卡松200μg)，对照组喷入生理盐水。每天早晚各1次，连续5天。以军用卫生标准GJB1098-91《急性高原反应的诊断和处理原则》[3]随访记录两组青年进入哨卡第1、3、5天急性高原反应症状，然后分度评分，分值高者，高原反应症状重。用Tufff Sat CSA C22型掌式血氧仪(墨西哥)监测血氧饱和度(SaO2)和HR。在进入高原后的一周内,调查对象一般不进行较重的体力劳动,以室内活动和休息为主。
1.3 测定指标 进驻海拔5200m第5天采空腹静脉血5ml，检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乳酸(BLA)、一氧化氮(NO)及其合酶(NOS)生化指标，BLA采用YSI 1500 SPORT乳酸分析仪(美国)检测，其他试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。
1.4 统计学处理 所有数据用SPSS11.0统计软件处理，以均数±标准差(x±s)表示，组间比较用t检验。
2 结果
2.1 两组青年急性高原反应症状分值比较 进入5200m高原第1、3、5天SM/FP组较对照组急性高原反应分值均降低，差异有非常显著性(P<0.01或P<0.001)。见表1。表1 初入海拔5200m两组青年第1、3、5天两组青年急性高原反应分值比较注：与对照组比较，▲P<0.001，※P<0.01
2.2 两组青年SaO2(%)和HR比较 进入5200m高原第1、3、5天SM/FP组较对照组SaO2均增高，差异有显著性(P<0.05)，HR差异无显著性(P>0.05)。见表2。表2 初入海拔5200m 2组青年第1、3、5天两组青年SaO2(%)和HR(次/min)比较注：与对照组比较，※P<0.05
2.3 进驻海拔5200m自由基代谢和BLA的变化 SM/FP组较对照组SOD、NO、NOS增高， MDA、BLA降低，差异有非常显著性(P<0.01或P<0.05)。见表3。表3 进驻海拔5200m两组青年自由基代谢和BLA的变化
3 讨论
高原环境机体可吸入氧的减少，使肺泡氧分压相应降低，导致血氧饱和度降低，组织细胞出现缺氧。AMS的发病与机体对急性缺氧的适应能力有密切关系。随着海拔高度升高，大气压及氧分压下降，AMS的发病率也相应增加。通常在未采取预防措施的情况下，根据到达的高度、速度、时间等因素不同，AMS 的发病率为30%～90%[1，2]。对于急进高原群体而言，AMS的威胁不仅仅是对身体健康的影响，它直接关系到整个群体进入高原的目的、工作、任务的完成情况，将导致工作效率降低，因此，群体预防AMS 的意义非常重大。
SM/FP是将吸入糖皮质激素丙酸氟替卡松与吸入长效β2激动剂融入同一装置的新型复合吸入型抗哮喘药物，两种药物同时吸入具有相互补充的作用模式和协同作用机制[3～6]。吸入长效β2受体激动剂与糖皮质激素的混合制剂能更有效地改善肺功能，且更方便[7]。Sartoric等[8]对暴露于海拔4559m至少22h的37例高原肺水肿易感者吸入沙美特罗的观察表明，沙美特罗能使高原肺水肿的患病率降低50%以上。本研究对进驻海拔5200m高原青年吸入SM/FP结果表明，SM/FP组较对照组急性高原反应分值降低，SaO2增高，机体抗氧化酶活性和乳酸清除能力增强，说明吸入SM/FP可以明显改善高原低氧血症，从而加快高原习服过程，这对于降低急性高原反应的发生有积极的预防和治疗作用。沙美特罗为吸入型长效β2受体激动剂，可阻止平滑肌细胞增生，改善黏液纤毛功能，保护呼吸道黏膜细胞，抑制炎性介质释放，抑制炎性细胞的聚集和活化[9]。吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松通过与细胞内糖皮质激素的受体结合形成有活性的激素受体复合物，调控靶细胞基因的表达，抑制炎性细胞的活化及炎性因子的生成，具有很强的抗炎活性。吸入型长效β2受体激动剂沙美特罗能通过细胞分裂素活化蛋白激酶的作用，将激素受体磷酸化，从而激活无活性的激素受体，使身体对类固醇的刺激更敏感，增强激素效能，缓解各种原因引起的呼吸道平滑肌痉挛，炎症物质的释放减少，使肺血管的通透性降低[10]。而吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松能增强肺组织细胞膜上β2受体的转录和呼吸道黏膜上β2受体蛋白的合成，提高β2受体的敏感性[11]，降低耐药性。SM/FP将两药按比例放在同一吸入装置，吸入后共同作用在同一细胞上，可充分发挥二者的协同作用，同时提高了患者的依从性。通过安慰剂对照的平行试验对比SM/FP与单用沙美特罗、氟替卡松及安慰剂的疗效，显著优于沙美特罗组、氟替卡松组及安慰剂组[12]。
高原肺水肿是因为机械压力使进入肺内的水不能被回吸收而发生的持续生理失调所造成。笔者认为β受体激动剂可能通过改变肺内钠转运而不是影响血流动力(因为沙美特罗不改变心率)，促进肺泡液的清除从而减轻肺水肿和肺泡缺氧，减轻高原肺水肿。随访中还发现，本药防治过程中，受试者普遍感觉使用方法易于掌握，且两药复合型装置简化了用药步骤有利于提高依从性。
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