卡维地洛缓释胶囊的临床研究及其特点

【关键词】  卡维地洛缓释胶囊;药代动力学与临床研究特点;研究进展

卡维地洛(Carvedilol)为肾上腺素受体阻断剂，可阻断α1和β受体，无内在拟交感活性，在高浓度时尚具有钙拮抗作用。该药具有极强的抗自由基、抗氧化损伤作用，并有调节代谢紊乱、阻止平滑肌细胞增殖及抑制心肌细胞凋亡等作用，临床广泛应用于高血压、心衰、心肌梗死后左心室机能障碍的治疗，并证明有多方面的心脏、血管保护作用，能显著降低心血管患者发病率和死亡率，具有广阔的研究和应用前景[1～4]。

　　临床常用的卡维地洛为普通片剂，其用法为1日2次[1～3]。普通片剂口服吸收迅速，生物利用度约30%，首过效应显著，主要不良反应有头晕、头痛、乏力及可能发生心动过缓[4]。本文综述了卡维地洛缓释胶囊临床药物动力学与临床研究的特点及国外多中心临床研究进展。

　　1卡维地洛缓释胶囊的临床药物动力学特点

　　1.1相对生物利用度[5]

　　卡维地洛缓释胶囊的相对生物利用度与卡维地洛片相同。同卡维地洛片相比，卡维地洛缓释胶囊的R(+)- 和S(-)-卡维地洛的AUC(0-t)分别提高了10%和19%，而其Cmax提高约9%。

　　卡维地洛缓释胶囊的延迟释放特点明显，服用卡维地洛缓释胶囊后R(+)-和S(-)-卡维地洛的tmax比卡维地洛片大约延长3.5h。

　　1.2食物对口服吸收的影响[4]

　　在健康志愿者中进行了研究。分别在标准餐(n=19)、高脂肪餐(n=20)、空腹(n=19)、标准餐(以果汁服用药物颗粒，n=20)后给予卡维地洛缓释胶囊80mg。

　　1.2.1高脂肪餐组同标准餐组相比

　　AUC和Cmax有较小程度增加(<20%)。高脂肪餐组给药后没有药物倾卸(dose dumping)现象。

　　1.2.2空腹用药与标准餐后用药相比

　　AUC和Cmax平均分别降低了27%和43%。空腹给药的暴露量较低可能与卡维地洛在下胃肠道的吸收较差有关。

　　1.3个体内和个体间差异[5]

　　20例年轻健康受试者在晨间连续2次接受单剂量卡维地洛缓释胶囊，其个体内差异评估与服用卡维地洛片的结果进行了比较，两种制剂的AUC和Cmax的个体内差异是相同的。　两个交叉、重复剂量研究结果表明，两种剂型的AUC和Cmax个体间差异是相同的。

　　1.4　血压患者的多剂量药物动力学[6]

　　在一个随机、交叉研究中，78例高血压患者给予卡维地洛片(1日2次)或等效剂量的卡维地洛缓释胶囊，至少用药7天。卡维地洛缓释胶囊的延迟释放特点明显，其两个异构体的tmax同片剂相比都延迟大约3.5h。

　　在所有剂量水平，两种剂型的R(+)-卡维地洛和S(-)-卡维地洛的PK参数是相同的。卡维地洛缓释制剂的稳态表现与卡维地洛片等效。

　　1.5　衰患者和心梗后左心室肥大患者的多剂量药物动力学[8]

　　173例轻到重度心衰患者或无症状心梗后左心室肥大患者服用卡维地洛片后，分别给予等效剂量的卡维地洛缓释胶囊，连续14天。结果两种制剂的R(+)-、S(-)-卡维地洛的平均稳态浓度-时间概况相同，卡维地洛缓释胶囊的延迟释放特点明显。在所有剂量水平，两种制剂的R(+)-、S(-)-卡维地洛的药代参数相同。两种制剂生物等效。

　　1.6pH对卡维地洛缓释胶囊的影响

　　在23例健康志愿者中评估了重复口服质子泵抑制剂对单剂量口服卡维地洛缓释胶囊的影响。同单独服用卡维地洛缓释胶囊相比，接受泮托拉唑+卡维地洛的患者其AUC平均大约高3%～4%，Cmax大约平均高10%，两种给药的平均tmax相同。因此，卡维地洛缓释制剂不会因同服影响胃pH的药物而改变其吸收特点。

　　2卡维地洛缓释胶囊的临床研究及其特点

　　2.1　安慰剂对照的高血压治疗研究[7,9]

　　在实质性高血压患者中进行了一项双盲、随机、安慰剂对照、平行组的多中心研究，比较了3个剂量的卡维地洛缓释胶囊与安慰剂的降压效果。67个中心的338例患者随机分到卡维地洛缓释胶囊20mg组(n=87)、40mg组(n=78)、80mg组(n=88)或安慰剂组(n=85)。4周清洗期后，患者连续用药6周(包括上调期)。

　　研究的主要终点是平均24hDBP值(动态血压监测ABPM获得)。在扣除安慰剂的变化后，20mg、40mg、80mg组的平均DBP变化分别为-4.03mm Hg(95%可信限，-6.41到-1.65;P=0.001)，-7.56mm Hg(95%可信限，-9.95到-5.16;P<0.0001)，-9.19mm Hg(95%可信限，-11.59到-6.79;P<0.0001)。

　　对于DBP，经安慰剂校正的谷/峰比值分别为：20mg组0.730，40mg组0.641，80mg组0.649。对于SBP，相应的比值分别为0.593、0.500和0.563。卡维地洛缓释胶囊20mg、40mg和80mg以及安慰剂的应答率分别为44.7%、53.0%、53.3%和14.9%。

　　2.2与卡维地洛片对照的抗高血压研究[6]

　　一项随机、双盲、平行组交叉研究，入选20～55岁有轻中度高血压病史或舒张压≥90 mm Hg、≤109 mm Hg和/或收缩压≥140 mm Hg、≤179 mm Hg的高血压患者。那些已经接受治疗的患者在随机分组前下调或放弃以前的治疗药物。

　　122例患者随机分5个平行组：安慰剂组、低剂量片剂组(1日2次，1次6.25mg)、低剂量缓释组(1日1次20mg)、高剂量片剂组(上调到1日2次，1次25mg)、高剂量缓释组(上调到1日1次80mg)。每组的双盲治疗期包括连续5期。在第3期结束后，患者交叉用药(同剂量组的片剂与缓释胶囊交叉，安慰剂组不变)。采用踏车心电图运动试验(BET)测试心率变化，获得运动诱导的心率相对于基线的变化百分数。

　　结果：两种制剂对高血压患者运动诱导的心率减少都能维持24h。AUEC和PDmax的比较表明，卡维地洛缓释胶囊和片剂是等效的。

　　服用卡维地洛缓释胶囊的患者与药物有关的不良事件发生率低于等效剂量的卡维地洛片。与安慰剂相比，卡维地洛两种制剂不良事件的发生率要少。患者由片剂转为缓释胶囊后，头痛、体位性低血压等事件的发生率无变化。

　　3卡维地洛缓释胶囊的继续研究

　　3.1　OMPARE研究[10]

　　该研究是随机、双盲、双模拟、平行组、多中心(大约60个美国中心)试验，比较经过8个月(包括上调期+维持期)的卡维地洛治疗对左室射血分数的效果。

　　主要有效性终点是治疗6个月后LVEF相对于基线的变化，次要目标是从基线到研究结束左心室重新塑造的变化、治疗后的脑钠肽水平变化、药物顺应性和药物剂量耐受性等。

　　3.2CASPER研究[11]

　　该研究是前瞻性、多中心、平行组、随机临床试验。其主要目的是评估慢性心衰和具中到重度症状的左室功能障碍患者对卡维地洛片和缓释胶囊的顺应性。

　　3.3Clever研究[12]

　　一个随机双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究，其主要目标是比较三种治疗方法(卡维地洛缓释胶囊+赖诺普利、阿替洛尔+赖诺普利、赖诺普利)对高血压和LVH患者的治疗效果。

　　3.4Lipids 试验[12]

　　该试验将比较卡维地洛缓释胶囊和琥珀酸美托洛尔对血脂正常的高血压患者，或轻度血脂异常、血糖正常(HbA1C<7%)而不需要降脂治疗的高血压患者的脂肪情况的影响。研究的主要目标是确定卡维地洛缓释胶囊对目标患者脂肪情况的效应优于美托洛尔。

　　4结论

　　多方面的研究可以看出，卡维地洛缓释胶囊与临床上广泛使用的卡维地洛片是生物等效的，而且初步临床研究表明，该缓释胶囊剂的头痛等不良事件的发生率低于等效剂量的卡维地洛片。因此，该新剂型在临床的使用减少了卡维地洛的用药次数，提高了用药安全性，增加了患者顺应性。另外，该药的多中心继续研究将进一步确定其在心血管疾病治疗中的优势，为拓宽该药的应用提供有力的证据。卡维地洛缓释胶囊将有更加广阔的市场前景。

【参考文献】
  　1杨田，沈萍，赵仙先.卡维地洛药理作用的研究进展.心血管病学进展，2003, 24(2):110-113.

　　2李学文，华琦.卡维地洛药理作用机制研究进展.中华临床新医学，2004, 4(5):429-431.

　　3COREG CRTM (carvedilol phosphate) Extended-Release Capsules [prescribing information]. GlaxoSmith-Kline; 2006.

　　4陈新谦，金有豫.新编药物学,第15版.北京：人民卫生出版社，2004：312-313.

　　5Tenero DM, Henderson LS, Baidoo CA, et al. Pharmacokinetic Properties of a New Controlled-Release Formulation of Carvedilol. Am J Cardiol, 2006, 98: 5L-16L.

　　6Henderson LS, Tenero DM, Baidoo CA, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of controlled-release carvedilol and immediate-release carvedilol at steady state in patients with hypertension. Am J Cardiol, 2006, 98: 17L-26L.

　　7Weber MA, Sica DA, Tarka EA, et al. Controlled-release carvedilol in the treatment of essential hypertension. Am J Cardiol 2006, 98(suppl): 32L-38L.

　　8Packer M, Lukas MA, Tenero DM, et al. Pharmacokinetic Profile of Controlled-Release Carvedilol in Patients with Left Ventricular Dysfunction Associated with Chronic Heart Failure or After Myocardial Infarction. Am J Cardiol, 2006, 98: 39L-45L.

　　9Weber MA, Bakris GL, Tarka EA, et al. Efficacy of a Once-Daily Formulation of Carvedilol for the Treatment of Hypertension. J Clinic Hypertension, 2006, 8: 840-849.

　　10Greenberg BH, Mehra M, Teerlink JR, et al. COMPARE: Comparison of the Effects of Carvedilol CR and Carvedilol IR on Left Ventricular Ejection Fraction in Patients with Heart Failure. Am J Cardiol, 2006, 98: 53L-59L.

　　11Hauptman PJ, Pressler SJ, Sackner-Bernstein J, et al. Rationale and Design of CASPER: Compliance and Quality of Life Study Comparing Once-Daily Carvedilol CR and Twice-Daily Carvedilol IR in Patients with Heart Failure. Am J Cardiol, 2006, 98: 60L-66L.

　　12　Bakris GL, Tarka EA, Waterhouse B, et al. Cardiovascular Risk Factors in Hypertension: Rationale and Design of Studies to Investigate the Effects of Controlled-Release Carvedilol on Regression of Left Ventricular Hypertrophy and Lipid Profile. Am J Cardiol, 2006, 98: 46L-52L.