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【摘要】 皮肤瘙痒是尿毒症患者最常见的临床表现，发生率高。迄今尿毒症皮肤瘙痒的发病机制尚不明确，目前多数学者认为其发生可能主要与免疫炎症、甲状旁腺激素和继发性甲状旁腺功能亢进、阿片类物质、表皮肥大细胞增生、周围神经病变、血中二价阳离子浓度异常、组胺异常分泌、皮肤干燥等多种因素有关。西医治疗既有外治，又有内服，还有物理治疗及手术等。但这些疗法都还不能完全解决患者的瘙痒症状，笔者认为，目前治疗上应以综合治疗为主，内外结合，才能达到较好的临床效果。
【关键词】 尿毒症;皮肤瘙痒;发病机制;治疗
皮肤瘙痒是尿毒症患者最常见的临床表现，现将发病机制及西医治疗综述如下。
1 尿毒症皮肤瘙痒的发病机制
尿毒症皮肤瘙痒(uremic pruritus，UP)的发病机制复杂，近几年来，国内外学者对UP进行了广泛而深入的研究，从不同水平上阐述了UP的发病机制，多数学者认为皮肤瘙痒的发生可能与下列因素有关。
1.1 与免疫性炎症有关
由于UP是一种系统性的皮肤炎性反应，而非独立的单纯性皮肤病。有研究表明[1]，UP患者血清炎性物质，如CXC趋化性细胞因子受体3(CXCR3)、γ干扰素、TNF-α、IL-6等水平高于非UP患者。细胞由于受到上述炎性因子的刺激，增加了诱导型一氧化氮合酶的表达，造成NO大量合成，从而造成皮肤的免疫炎症反应，导致UP的发生[2]。有研究发现，紫外线B(UVB)、沙利度胺和他克莫司，均有改善瘙痒症状的作用[3，4]。并且发现这些患者血清中的C反应蛋白、IL-6等炎性标记物较无瘙痒症状的患者有所增加，表明尿毒症瘙痒的发生其本质就是一种炎症反应，这也解释了为什么临床上瘙痒患者的病死率与其炎性状态有关[5]。
1.2 与阿片类物质有关
已有多个研究表明，胆汁淤积性瘙痒与内源性阿片类物质有关[6]。那么尿毒症性皮肤瘙痒是否也存在相同的机制?有研究[7]推测，强啡肽和(或)脑啡呔血浆水平升高可导致透析患者顽固性瘙痒;又有研究表明，在UP的形成过程中，阿片类物质对中枢和外周都有一定作用，此物质可以诱发嗜碱细胞释放组胺，从而引发瘙痒[8]。阿片受体主要分为μ、κ、δ三个亚型。UP患者血清中β内啡肽/强啡肽A比值升高可激活μ受体，同时伴随κ受体的下调，从而导致瘙痒[9]。
1.3 与周围神经的病变有关
尿毒症患者在临床上常见对称性手套、袜套样感觉障碍及难以形容的蚁行感、深部发痒、刺痛感和肌肉乏力等运动障碍，这主要是因为周围神经轴突变性，并伴随阶段性脱髓鞘所致。其原因与尿毒症患者代谢紊乱引起中小分子毒性物质潴留、电解质紊乱等有关。
1.4 与甲状旁腺激素和继发性甲状旁腺功能亢进有关
据报道[10]，甲状旁腺切除术或用药降低甲状旁腺激素(PTH)水平后，可以迅速减轻瘙痒。然而瘙痒并不发生于所有的甲状旁腺功能亢进者，而且有的行甲状旁腺切除术后虽然降低了患者血液中的PTH水平，但仍有顽固性瘙痒。因此有学者[11]提出，PTH的升高并不是引起瘙痒的直接原因，而且PTH水平的高低及肥大细胞数量和有无瘙痒及瘙痒程度并无显著相关性，如果直接将PTH注入皮肤亦不引起皮肤瘙痒。
1.5 与血中组胺的升高有关
组胺是相对小的水化分子，正常情况下可随尿液排泄，当肾功能受损时，尿中组胺排泄减少，引起血液中组胺升高。UP患者组胺水平高可能是由于患者皮肤、腹膜和支气管等组织中的肥大细胞受到阿片类物质的刺激增加了组胺的分泌，使皮肤和黏膜毛细血管扩张、血管的通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌活动增加，刺激神经末梢从而导致瘙痒和疼痛。然而，也有研究[12]发现，尽管伴有UP的患者5-轻色胺和组胺水平均正常，但其对组胺的敏感性显著增加，至于组胺水平与瘙痒程度的关系目前尚不清楚。
1.6 与皮肤干燥有关
由于尿毒症患者氮质代谢产物的潴留，导致皮肤刺激、皮脂腺分泌减少及汗腺萎缩，引起皮肤干燥，加之尿毒症性周围神经病变，从而引起皮肤瘙痒。临床研究[13]证实，尿毒症患者较正常对照组皮肤干燥，瘙痒的透析患者角化层的水分减少，皮肤干燥成为尿毒症患者常见的临床表现，血液透析患者皮肤干燥的严重程度与瘙痒的发生率存在显著的相关性。但也有学者[14]发现尿毒症患者之间皮肤水分的含量与有无瘙痒没有相关性。
1.7 与透析有关
临床发现，UP的发生与透析的应用具有一定的关联性，随着透析在临床上的广泛应用，UP的发生率从原来10%~30%上升到50%~90%，其中原因可能与透析有关。例如：消毒用的碘和高锰酸钾、消毒防腐药、穿刺针中含有的镍、环氧树脂、胶粘剂、橡皮膏、福尔马林、环氧乙烷及甲醛等都可能成为致痒物质而引起皮肤瘙痒。另外，透析引发的补体激活产物，如C3a、C4a等，均可导致组织胺的释放增加引起瘙痒，故有资料[13]表明，使用不同的透析膜瘙痒的发生几率是不同的，例如使用聚砜膜比使用血仿膜或铜仿膜患者瘙痒的发生率更常见。
1.8 与血中二价阳离子浓度异常有关
研究表明[15]，血液透析前尿毒症患者的皮肤瘙痒与磷、镁的浓度，特别是离子产物之间存在显著相关性，由于患者皮肤中二价离子如钙、磷、镁浓度的升高，可能会造成磷酸钙、磷酸镁在皮肤的沉积，引起组胺、5-羟色胺(5-HT)等致痒物质释放增加，从而引起瘙痒。另有学者[16]认为，尽管血浆硫酸盐浓度与瘙痒程度无明显关系，但汗液中硫酸盐增多也与瘙痒有关。
1.9 与精神心理因素有关
UP患者常因皮肤瘙痒而引起烦躁不安、失眠、血压升高等精神神经症状，反之，这些精神心理因素又会反过来加重瘙痒，互为因果，形成恶性循环。所以精神心理因素在UP的发生发展过程中也不容忽视。
2 尿毒症皮肤瘙痒的治疗
2.1 皮肤外用制剂
2.1.1 润滑剂
皮肤润滑剂是一种能与皮肤表面角质层形成水化合物，使皮肤再水化、减少皮肤水分蒸发，从而保持皮肤湿润的一种制剂[17]。有研究[18]表明，由皮肤干燥引起的瘙痒，外用含水量较高的皮肤润滑剂可明显减轻瘙痒症状。目前，皮肤润滑剂有液剂和霜剂两种剂型。夏季多用液剂，如复方地塞米松、煤焦油搽剂、硫酸铝搽剂;冬季多用霜剂，如5%苯唑卡因霜、2%樟脑霜。
2.1.2 软膏剂
软膏剂是指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常用基质有油脂性、水溶性和乳剂型。临床研究[19]表明，应用他克莫司软膏治疗与透析有关的皮肤瘙痒 6周后，患者瘙痒症状明显减轻，其治疗机制是因为本品是一种免疫抑制剂，它既能减少Th 1型淋巴细胞的分化，又能使IL-2的生成受到抑制，从而对UP患者具有一定的疗效。但近年来，美国食品药品管理局(FDA)提出长期使用本品会增加患皮肤癌的风险[20]。所以，为安全起见，临床上不建议长期使用，也不宜将其作为治疗UP的临床一线药物。另有研究[21，22]表明，鱼油、橄榄油、红花油中的乙基酯等是一种长链脂肪酸，长链脂肪酸如Gamma-linolenic acid(GLA)能抑制淋巴细胞的增生、减少淋巴因子及其细胞活素，从而缓解瘙痒。另外，软膏尚有尿素软膏、凡士林水杨酸、维生素A软膏、含激素软膏等。有学者[23]报道，一种源自红辣椒的生物碱辣椒辣素可降低感觉神经末梢阿片类物质的累积，从而缓解瘙痒。临床研究[24，25]表明，透析引起的皮肤瘙痒涂擦0.025%辣椒辣素乳膏后，瘙痒明显缓解，而换用0.05%辣椒辣素乳膏治疗，瘙痒症状却毫无缓解，其机制有待进一步的研究。本品使用简便易行、易为患者接受，但对全身性或者大面积皮肤瘙痒有一定的局限性。
2.1.3 洗剂
有研究[26]发现，UP患者应用1%丙吗卡因洗液清洗瘙痒部位后，瘙痒症状明显减轻，认为本品是一种较为方便、安全、有效的局部止痒药。
2.2 口服药物治疗
2.2.1 抗组胺药
抗组胺药是治疗UP的常用口服药，常用药物有色甘酸钠、昂丹司琼、格拉司琼等。(1)色甘酸钠是一种肥大细胞稳定剂，主要通过稳定肥大细胞，阻止过敏反应发生，最终达到抑制瘙痒效果，其治疗UP效果显著且不良反应少、耐受性好[27]。(2)昂丹司琼是一种选择性5-HT3受体拮抗剂，其对UP有一定的改善作用，但其止痒效果有限[28]。(3)格拉司琼是一种新型的高选择性5-HT3受体拮抗剂。有学者[29]将用本品小剂量试治血透患者的皮肤瘙痒，结果患者瘙痒症状进行性好转，治疗4周后有7例患者瘙痒症状完全消失且无不良反应和并发症。此外，尚有酮替芬、扑尔敏、美喹他嗪、息斯敏等对UP都有一定的止痒效果，但对严重的瘙痒患者几乎无效。
2.2.2 阿片受体拮抗药及激动药
由于内源性阿片类物质的增多是引起瘙痒的可能性机制之一，所以临床应用[30~32]μ受体拮抗剂纳洛酮和纳曲酮治疗本症，可明显减轻UP患者的症状;应用κ-受体激动剂纳呋拉啡也能明显缓解瘙痒症状，且能改善睡眠质量。但无论是纳曲酮还是纳呋拉啡，其疗效与安慰剂组相比差异无显著性，因此，不作为首选推荐用药。
2.2.3 安定类药
本类药物常用的有安定、加巴喷丁、阿普唑仑、乙替唑仑等，这类药物可以减少精神心理因素的引起的瘙痒。临床研究表明[33]，加巴喷丁不仅能有效控制癫痫，而且也可用于UP的治疗，口服加巴喷丁100mg用于治疗UP，其疗效与口服本品200~300mg的疗效相当。因此，建议应用加巴喷丁治疗本症时应从低剂量开始。
2.2.4 免疫调节剂
沙利度胺作为免疫调节剂应用于UP的治疗，可明显改善患者的瘙痒症状[34]。然而，由于本品有致畸作用，故仅用于其他药物治疗无效的成年患者，禁用于儿童和孕妇。此外，长期使用本品还可能导致严重的神经病变，故应慎用。
2.2.5 口服活性炭
活性炭不仅具有吸附不明致痒物质的作用，而且价格低廉，口服耐受性好。所以有研究[35]表明，每日口服6g活性炭可有效降低患者的瘙痒症状。因此，可用于轻度瘙痒的患者。此外，除了以上治疗方法外，临床也可根据实际情况采用其他疗法治疗，如：充分透析[36]、紫外线照射[37~39]、红外线照射[40]、甲状旁腺次全切除术等[41]治疗方法。综上所述，引起UP的原因复杂，其确切发生机制尚不明确，还需做进一步的深入研究。虽然治疗UP的方法很多，既有外治，又有内服，还有物理治疗及手术等。但由于瘙痒的发生机制不明，所以这些疗法都还不能完全解决患者的瘙痒症状，今后应加强对UP发生机制的研究才有可能找到确切有效的治疗方法，目前，应以综合治疗为主，内外结合，才能达到较好的临床效果。
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