直肠内热灌注化疗在直肠癌术前的临床应用

【摘要】  目的探讨直肠内热灌注5-Fu、HCPT在直肠癌术前的应用价值。方法2008年4月—2011年12月行直肠癌根治术182例，其中治疗组89例，术前3～5天经CTJ-A型结肠灌肠机向肠腔内灌注42.0℃ 5-Fu 500mg+HCPT 10mg+生理盐水50ml。保留24h灌肠，每天1次;对照组仅作常规术前准备。结果治疗组术前56例有解血便或脓血便，灌肠后48例有不同程度减轻。直肠指检肿瘤有缩小、变软64例，84例术后组织病理学发现癌组织周围有弥漫性淋巴细胞、浆细胞浸润，伴淋巴滤泡形成。73例见癌细胞变形、坏死、脱落，5例无变化。随访治疗组3例复发，对照组10例复发。结论直肠内热灌注5-Fu、HCPT在直肠癌术前化疗能有效地改善临床症状，降低术后复发。

【关键词】  直肠癌;化学疗法;术前治疗;外科手术

　　直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率随年龄增加而增加[1]，目前多主张综合性治疗。氟尿嘧啶(5-Fu)与羟基喜树碱(HCPT)联用有协同抗癌作用，可直接直肠内热灌注化疗。笔者于2008年4月—2011年12月用直肠内灌注化疗+手术治疗182例直肠癌，现分析报告如下。

　　1临床资料

　　1.1一般资料本组182例，随机分为两组，治疗组术前行直肠内热灌注化疗，后手术治疗，对照组行手术治疗。治疗组89例，男47例，女42例，年龄21～82岁。对照组93例，男52例，女41例，年龄23～78岁。全组病例均经电子肠镜检查活检病理确诊为直肠癌。两组资料比较差异无显著性(P>0.05)。

　　1.2方法治疗组：术前3～5天经CTJ-A型结肠灌肠机向肠腔内灌注42℃5-Fu 500mg+HCPT 10mg+生理盐水50ml，保留24h灌肠，每天1次。术前1天做肠道准备后行手术治疗。对照组：术前1天作肠道准备后行手术治疗。

　　1.3手术方法、病理与分期见表1。

　　1.4结果与随访治疗组术前有血便或脓血便56例，经直肠热灌注后，48例有不同程度减轻，占85.7%。直肠指检发现肿瘤有缩小、变软64例，占71.9%;术后病理组织学检查84例癌组织周围有弥漫性淋巴细胞、浆细胞浸润，伴淋巴滤泡形成。其中73例可见癌细胞明显变形，部分坏死脱落。5例无明显变化。表1两组病例手术方法、病理与分期

　　2讨论

　　自Miles1907年开创直肠癌根治术以来，手术方法不断改进，但单纯手术+手术后全身化疗仍不能显著降低术后复发与转移。Rousselot1970年应用5-Fu行术中辅助大肠癌根治术，取得一定疗效[2]。直肠内热灌注5-Fu、HCPT化疗药物原发灶癌细胞较长时间直接暴露于高浓度的5-Fu、HCPT中，从而使癌细胞内5-Fu、HCPT浓度较高，有效浓度维持时间长，疗效发挥好。药物还经直肠黏膜吸收释出，在直肠壁、肠系膜及肿瘤局部保持较高浓度。文献报道其药物浓度可达外周静脉血的60～80倍[3]，多数作者认为可使局部的药物浓度比全身化疗增加2～10倍，有利于控制肿瘤生长，减少术中肿瘤扩散[2]。直肠内热灌注化疗利用肿瘤组织比正常组织不耐热的生物学特征，将5-Fu、HCPT加热恒温于42℃有利于药物的吸收。体外实验证实加热42℃2h能使一些化疗药物抗癌效果增加10～100倍。高热与化疗药物并用可以提高肿瘤内药物浓度，增强药物的抗癌效应。可能与(1)加热后破坏了细胞膜的稳定性，使膜的通透性增加，药物易进入瘤细胞内;(2)加热增加肿瘤组织血流速度和血管渗透性;(3)热促进药物诱发肿瘤细胞凋亡，可抑制化疗药物引起DNA损伤的修复等[4]。热疗还可以上调机体抗肿瘤免疫功能。5-Fu是目前应用最广泛的抗嘧啶类药，对消化道肿瘤有良好效果，也是结直肠癌化疗的首先药物。HCPT是迄今为止发现的惟一专门通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒性的一类天然植物活性成分，干扰DNA的复制式，为细胞周期特异性药物[5]。在较高浓度时对核分裂有抑制，阻止细胞进入分裂期。对DNA拓扑异构酶Ⅰ有靶向选择性抑制作用，DNA拓扑异构酶Ⅰ(即ToPoⅠ)催化超螺旋DNA解旋而进行复制及转录 [6]。研究还表明结肠癌患者手术切除的标本中ToPoⅠ酶含量高于正常组织工作14～16倍，提示HCPT对结肠癌有较高的疗效[7]。HCPT与其他常用抗癌药物无交叉耐药性。通过本组应用研究，认为直肠内热灌注化疗能较好地发挥5-Fu、HCPT的治疗作用，引起肿瘤退化，延缓疾病进展，提高手术疗效，降低术后复发，还能避免静脉给药的副作用。该法简便易行，且能迅速地缓解患者的便血及脓血便症状，还能使肿瘤有缩小、变软，本组分别为85.7%(48/56)、71.9%(64/89)，有利于患者情绪稳定和增强抗癌的信心，是手术治疗直肠癌的一项重要辅助治疗措施。

【参考文献】
  　　1许新才，肖开提.阿不都卡德尔，张文斌，等.不同年龄段直肠癌患者临床病理学特征的研究.中华胃肠外科杂志，2011，14(10)：810-811.

　　2王晨光，张信，娄熙彬.直肠癌术前局部注射药物加直肠灌注化疗的临床应用.航空军医，1996，24(3)：150-151.

　　3谈忠连.直肠癌术前经直肠灌注化疗体会.现代中西医结合杂志，1999，8(12)：2055.

　　4于忠和，杨锦.恶性消化道肿瘤射频热疗联合化疗的临床疗效观察.临床肺科杂志，2010，15(8)：1183-1184.

　　5宁泽.羟基喜树碱腹腔灌注联合OFL方案治疗大肠癌并癌性腹水临床随机对照研究.中国医药指南，2011，9(15)：71-72.

　　6潘晶.羟基喜树碱的药理作用与临床应用探讨.中国现代药物应用，2010，4(23)：142-143.

　　7孙三元.羟基喜树碱静脉化疗加腹腔化疗治疗晚期大肠癌的临床观察.中国现代药物应用，2008，2(22)：48-49.