Literature
首页医源资料库在线期刊中华现代临床医学杂志2012年第10卷第6期

SIRT1基因与肿瘤的关系研究进展

来源:中华现代临床医学杂志
摘要:【摘要】SIRT1是哺乳动物中重要的NAD+依赖性去乙酰化酶,参与许多重要的生理和病理过程,如衰老、细胞死亡和肿瘤发生。由于可以下调多种抑癌因子,SIRT1起初被认为是肿瘤促进因子。最新证据显示SIRT1也可以通过下调c-myc和mTOR等信号通路来扮演肿瘤抑制因子的角色。本文就目前对SIRT1的认识及其在肿瘤发生的功能上......

点击显示 收起

【摘要】  SIRT1是哺乳动物中重要的NAD+依赖性去乙酰化酶,参与许多重要的生理和病理过程,如衰老、细胞死亡和肿瘤发生。由于可以下调多种抑癌因子,SIRT1起初被认为是肿瘤促进因子。最新证据显示SIRT1也可以通过下调c-myc和mTOR等信号通路来扮演肿瘤抑制因子的角色。本文就目前对SIRT1的认识及其在肿瘤发生的功能上存在的一些争议进行论述。

【关键词】  SIRT1;促癌因子;抑癌因子

  SIRT1 is an NAD+-dependent deacetylase in mammalian cells and plays important roles in senescence,cell death and tumorigenesis. SIRT1 was originally considered to be a potential tumor promoter since it negatively regulates many tumor suppressors. There is new evidence that SIRT1 acts as a tumor suppressor based on its role in negatively regulating c-myc and mTOR singnal pathway . This review provides an overview of current knowledge of SIRT1 and controversies regarding the functions of SIRT1 in tumorigenesis.

  [Key words]SIRT1 ;tumor suppressor;tumor promoter

  对酵母衰老的研究发现,沉默信息调节因子(silent information regulator 2,SIR2) 及其同源基因对细胞的生存、衰老、凋亡等生理活动起着非常重要的调节作用[1]。在各种物种中发现的SIR2的同源蛋白质统归为Sirtuins家族。该家族在哺乳动物中共有7个成员(SIRT1~SIRT7),其中SIRT1与SIR2的同源性最高,因此受到广泛的关注。SIRT1通过对其底物进行去乙酰化修饰可能参与细胞凋亡、细胞周期调控、基因转录、物质代谢和其他一些细胞调节通路。由于对众多肿瘤抑制因子起负性调控作用,长久以来SIRT1被学者们认为是一种肿瘤促进因子[2]。然而,随着近年来研究的深入,人们发现在很多情况下SIRT1对于肿瘤的发生起到的并非都是促进作用,甚至存在着抑制性作用[3]。本文就SIRT1在肿瘤中的作用及其相关机制进行了综述。

  1SIRT1的结构、分布及功能

  1.1SIRT1基因的结构和组织分布Frye等在1999年鉴定出五种人类Sir2-类似基因,命名为SIRT1~SIRT5[4]。人SIRT1编码基因位于染色体10q21.3,包含9个外显子和8个内含子,全长33.660 bp,5′及3′端各有一个大小分别为53 bp及1793 bp的非翻译区。翻译后的蛋白分子量大小约为60ku,由500个氨基酸残基组成,不存在剪切变异体,主要分布在肝脏、肌肉、胰腺、睾丸、卵巢和脂肪等组织,亚细胞定位于核仁和异染色质以外的细胞核区以及细胞浆(特殊细胞类型) [5,6]。

  1.2SIRT1基因的生物学功能SIRT1是NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶,主要是将底物乙酰基转移到NAD+的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate.ADP)-核糖基上,同时将1分子NAD+分裂成1分子烟酰胺(nicotinamide,NAM)和1分子2-O-乙酰基和1-ADP-核糖[4]。Sirt1具有许多生理功能,如在糖脂代谢中可以增强肝脏糖异生、降低脂质积累,促进胰岛B细胞分泌胰岛素。在应激条件下可以减少细胞凋亡, 增加细胞自我修复和存活的几率,同时还可以延长寿命[7]。本文关注的是目前关于SIRT1在肿瘤中的作用,并且讨论SIRT1成为抗肿瘤过程中新治疗靶点的可能性。

  2SIRT1的致癌作用研究

  2.1SIRT1在多种肿瘤中高表达有关文献指出,SIRT1在白血病、成胶质细胞瘤、前列腺癌、原发性结直肠癌、皮肤癌等多种癌症中的表达明显较相应的正常组织或细胞高[8~12]。SIRT1还是HDAC(histone deacetylase)家族中惟一被发现在白血病淋巴母细胞中较正常淋巴母细胞高表达的成员;SIRT1在CD133阳性恶性胶质瘤细胞中的表达水平是CD133阴性恶性胶质瘤细胞的4.9倍;在三个转基因小鼠前列腺癌模型以及人类的前列腺癌中证实,SIRT1的表达程度与腺癌分化水平负有关,分化越低的腺癌组织中SIRT1蛋白的阳性率越高;SIRT1在结直肠癌组织和细胞中均明显上调,并可以作为其诊断的良好标记物;SIRT1在非色素瘤皮肤癌中普遍过表达,包括在鳞状细胞癌、基底细胞癌中明显高于正常皮肤组织。基于以上发现,SIRT1基因被大部分学者认为是一个原癌基因[2]。

  2.2SIRT1下调多种抑癌因子SIRT1下调多种抑癌因子主要是通过对不同的组蛋白和非组蛋白去乙酰化来实现的,这些蛋白主要包括:Hl、H3、H4、p53、p73、FOXOs、ku-70、E2F1等,如图1所示[2]。图1SIRT1的致癌机制示意图

  正常细胞和有机体内组蛋白乙酰化和去乙酰化之间存在着一种平衡,这种平衡是受到严格调控的,并决定着细胞的命运。平衡的打破成为产生某些癌症的直接诱因。SIRT1通过与H1赖氨酸26位、H3赖氨酸9位、H4赖氨酸16位等位点结合,使组蛋白乙酰化水平降低并导致原本松弛的核小体变得十分紧密, 不利于特定基因的表达, 包括一些肿瘤抑制基因,从而促进细胞增殖,抑制其分化和凋亡[13]。P53是细胞生长周期中的负调节因子,在转录水平上调控一些编码细胞生长和凋亡过程中的因子的基因从而抑制肿瘤的发生。SIRT1可以使p53赖氨酸382位去乙酰化,使p53活性降低、稳定性下降,抑制p53在DNA损伤或氧化应激时的作用,导致依赖于p53的CDKN1A和BAX的转录受到抑制[14]。P73基因是P53家族的一个新成员,在结构和功能上与P53基因具有相似性。SIRT1在体内外通过与P73直接结合使其去乙酰化,抑制其转录活性,进而阻止由p73诱导的细胞凋亡[15]。Foxo3a是FOX蛋白家族的一个重要成员,作为一种新兴的抑癌因子,与细胞转化,肿瘤发生、发展及血管生成关系密切。SIRT1可以催化FOXO3a去乙酰化,使其倾向于促进细胞周期调控相关的下游靶基因p27 KIP和DNA修复相关的下游靶基因GADD45的表达,并抑制凋亡相关的下游靶基因Bim、Fas ligand的表达[16]。Ku-70蛋白是DNA结合蛋白,在维持人体正常免疫功能、调节DNA修复、防止细胞恶变有重要作用。SIRT1能使Ku70的两个赖氨酸位点K539和K542处于去乙酰化状态,从而维持Ku70和Bax的紧密结合,使其不能移位到线粒体, 防止细胞凋亡的发生[17]。E2F1是E2Fs家族中与细胞凋亡关系最密切的成员,通过依赖P53或非P53途径诱导细胞凋亡。细胞DNA损伤后E2F1在转录水平诱导SIRT1表达,而SIRTI通过与E2F1相互作用并使其去乙酰化来抑制E2F1介导的细胞凋亡,从而形成一个负反馈调节环[18]。以上证据均提示SIRT1在肿瘤的发生发展中具有重要的作用,并且扮演肿瘤促进因子的角色。

  2.3SIRT1去乙酰化酶抑制剂在肿瘤治疗中的研究由于SIRT1在多种肿瘤中过表达,提示SIRT1与肿瘤的发生、发展有直接关系,因此近年来SIRT1去乙酰化酶抑制剂成为肿瘤靶向治疗的研究新热点,该类药物主要包括:2-Anilinobenzamide、Sirtinol、Salermide、Cambinol、EX527、Melatonin、JGB1741、Tenovins、AC-93253等[19]。一般认为此类药物通过改变组蛋白的乙酰化水平来阻滞肿瘤细胞的细胞周期、促进分化、诱导凋亡并抑制肿瘤细胞的血管生成,发挥出明显的抗肿瘤效应,同时对正常细胞毒性却非常小,且抗肿瘤谱广,因而非常适合应用于临床,目前正处于一期或二期研究阶段[20],见表1。表1SIRT1抑制剂作用

  3SIRT1的抑癌作用研究

  随着近年来研究的深入,有学者发现SIRT1对于部分肿瘤的发生存在着抑制性的作用。

  3.1SIRT1在部分肿瘤中低表达美国学者Wang等应用荧光定量PCR、western-blot、免疫组化技术先后发现SIRT1在膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、肝细胞癌中的表达显著低于与之配对的癌旁正常组织。不仅如此,他们还发现SIRT1在恶性胶质瘤、前列腺癌里的表达也以降低为主,这与之前的报道结论相佐[21]。而在BRCA1缺陷型乳腺癌细胞中,SIRT1的表达量也较正常乳腺细胞明显降低[22]。

  3.2SIRT1可以下调多种促癌因子SIRT1抑制肿瘤的机制也陆续被一些学者找到,如图2所示。图2SIRT1的抑癌机制示意图

  低氧诱导因子因子1(Hypoxia-Inducible Factor 1α,Hif-1α)是肿瘤细胞对低氧反应的主要调控者,在多种肿瘤细胞特异性高表达,介导肿瘤细胞生长已成为肿瘤基因治疗的新靶点。Lim等指出SIRT1可以使Hif-1α赖氨酸674位去乙酰化,使Hif-1α稳定性降低,促其降解。而在肿瘤组织中常出现的低氧环境诱导下,SIRT1表达下调,导致Hif-1α表达被激活,进而使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达增加,诱导血管新生,丰富肿瘤组织的血供,刺激其生长[23]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在细胞生长、增殖、分化、细胞周期调控等多个方面起到重要作用。近年来发现mTOR相关的信号通路复杂且涉及面广泛,其中多个元素的调控异常都与肿瘤的发生密切相关。mTOR信号通路主要通过合成胰岛素样生长因子和各种氨基酸、葡萄糖来刺激细胞生长并促进肿瘤细胞的迁移。Ghosh等用RNA干扰的手段将海拉细胞中的SIRT1基因沉默后发现mTOR信号通路被激活,从而加速细胞周期、减少细胞凋亡,引起肿瘤细胞的快速增殖。进一步的研究表明SIRT1通过与mTOR上游的TSC2结合并提高TSC2的活性,进而抑制mTOR的功能[24]。c-myc基因是myc基因家族的重要成员之一,可使细胞无限增殖,获得永生化功能,促进细胞恶变,最后导致肿瘤的发生。Yuan等人发现SIRT1可以通过使c-myc去乙酰化来加速其分解,并以此诱导肿瘤细胞凋亡。研究人员以免疫缺乏的裸鼠为实验对象,将转染进SIRT1基因的癌细胞和过表达c-myc基因的癌细胞分别移植到小鼠皮下,发现实验组裸鼠成瘤的时间明显慢于对照组,所形成的瘤体也较小[25]。Firestein等发现过表达SIRT1对于小鼠结肠癌的发生起到的也是抑制作用:SIRT1异位诱导明显减少了肿瘤的形成。这主要是因为存在于细胞核内的β连环蛋白是一种致癌因子,介导了细胞增殖或抗凋亡基因的表达。SIRT1可以对β连环蛋白进行去乙酰化进而使β连环蛋白的活性被抑制[3]。

  3.3SIRT1活化剂在肿瘤治疗中的研究既然SIRT1在一些情况下还可以起到肿瘤抑制作用,那么一些激活SIRT1的物质就可能也具有潜在的应用于肿瘤治疗的价值。现有研究表明,白藜芦醇(3,4′,5-trihydroxystilbene)在增强S1RT1去乙酰化酶活性的同时,可以促进肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、宫颈癌、前列腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤细胞凋亡。还可以在诱导肿瘤细胞分化、阻滞细胞周期,干扰相关信号转导通路、抑制肿瘤血管生成等环节发挥作用。其在体内研究表明该药没有明显的毒副作用,故有望成为理想的天然化疗药物,对肿瘤的临床治疗发挥重要作用[26]。

  4小结与展望

  综上所述,作为肿瘤发展过程中的一个重要的分子,SIRT1究竟是充当癌基因还是抑癌基因仍是未定的。SIRT1基因很有可能在一部分肿瘤中高表达,而在另一些肿瘤中低表达。主要是由于SIRT1在不同肿瘤中主要参与的调控通路不一样,所发挥的功能也就有所区别。当SIRT1下调P53等抑癌因子时,扮演的是癌基因的角色,而当SIRT1下调mTOR等促癌通路时,又起的是抑癌基因的作用。总之,我们还需要更加深入的研究来阐明SIRT1的调节机制,进而为以SIRT1基因作为肿瘤治疗靶点提供更加准确的理论基础。开发出更好的SIRT1调节剂将为肿瘤的治疗带来新的希望。

【参考文献】
    1Blander G,Guarente L. The Sir2 family of protein deacetylases.Annu Rev Biochem,2004,73(2):417-435.

  2Tao Liu, Pei Y. Liu , Glenn M. Marshall. The Critical Role of the Class III Histone Deacetylase SIRT1.Cancer Res, 2009,69 (5):1702-1705.

  3R. Firestein, G. Blander, S. Michan, et al. The SIRT1 deacetylase suppresses intestinal tumorigenesis and colon cancer growth.PLoS ONE,2008,3(4):e2020.

  4Frye RA.Characterization of five human cDNAs With homology to the yeast SIR2 gene:Sir2-like proteins(sirtuins)metabolize NAD and may have protein ADP-ribosyltransferase activity.Biochem Biophys Res Commun,1999,260(1):273-279.

  5Voelter-Mahlknecht S, Mahlknecht U. Cloning, chromosomal characterization and mapping of the NAD-dependent histone deacetylases gene sirtuin 1.Int J Mol Med,2006,17(1):59-67.

  6Ghinis-Hozumi Y, González-Gallardo A, González-Dávalos L, et al. Bovine sirtuins: Initial characterization and expression of Sirt1 and Sirt3 in liver, muscle, and adipose tissue. J Anim Sci,2011,81.

  7Rahman S , Islam R. Mammalian Sirt1: insights on its biological functions. Cell Communication and Signaling,2011,9:11.

  8Bradbury CA, Khanim FL, Hayden R, et al. Histone deacetylases in acute myeloid leukaemia show a distinctive pattern of expression that changes selectively in response to deacetylase inhibitors..Leukemia,2005, 19(10):1751-1759.

  9Liu G, Yuan X, Zeng Z, et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer,2006,5:67.

  10Huffman DM, Grizzle WE, Bamman MM, et al.SIRT1 is significantly elevated in mouse and human prostate cancer.Cancer Res,2007, 67(14):6612-6618.

  11Stunkel W, Peh BK, Tan YC,et al.Function of the SIRT1 protein deacetylase in cancer.Biotechnol J,2007, 2(11):1360-1368.

  12Deng CX. SIRT1, Is It a Tumor Promoter or Tumor Suppressor? Int J Biol Sci,2009, 5(2):147-152.

  13Hajji N, Wallenborg K, Vlachos P, et al. Opposing effects of hMOF and SIRT1 on H4K16 acetylation and the sensitivity to the topoisomerase II inhibitor etoposide. Oncogene,2010,29(15):2192-204.

  14Jung-Hynes B, Ahmad N. Role of p53 in the anti-proliferative effects of Sirt1 inhibition in prostate cancer cells. Cell Cycle,2009,8(10):1478-1483.

  15Dai JM, Wang ZY, Sun DC, et al. SIRT1 interacts with p73 and suppresses p73-dependent transcriptional activity. J Cell Physiol,2007,210(1):161-166.

  16Sedding DG. FoxO transcription factors in oxidative stress response and ageing--a new fork on the way to longevity? . Biol Chem,2008,389(3):279-283.

  17Fu M , Liu M, S auve AA, et al. Hormonal control of androgen recept or function through SIRT 1. Mol Cell Biol, 2006, 26( 21) :8122-8135.

  18Wang C,Chen L,Hou X,et al.Interactions between E2F 1 and SirT1 regu late apoptotic response to DNA damage.Nat Cell Biol,2006,8(9):1025-1031.

  19Olmos Y, Brosens JJ, Lam EW. Interplay between SIRT proteins and tumour suppressor transcription factors in chemotherapeutic resistance of cancer.Drug Resist Updat,2011,14(1):35-44.

  20Peck B, Chen CY, Ho KK, et al. SIRT inhibitors induce cell death and p53 acetylation through targeting both SIRT1 and SIRT2.Mol Cancer Ther,2010,9(4):844-855.

  21Wang RH, Sengupta K, Li C, et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice. Cancer Cell,2008, 14(4):312-323.

  22Wang RH, Zheng Y, Kim HS, et al. Interplay among BRCA1, SIRT1, and Survivin during BRCA1-associated tumorigenesis.Mol Cell,2008 ,32(1):11-20.

  23Lim JH, Lee YM, Chun YS, et al. Sirtuin 1 modulates cellular responses to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible factor 1alpha.Mol Cell,2010 ,38(6):864-878.

  24Ghosh HS, McBurney M, Robbins PD. SIRT1 negatively regulates the mammalian target of rapamycin. PLoS One,2010 ,5(2):e9199.

  25Yuan J, Minter-Dykhouse K, Lou Z. A c-Myc-SIRT1 feedback loop regulates cell growth and transformation.J Cell Biol,2009,185(2):203-211.

  26Vang O, Ahmad N, Baile CA, et al. What is new for an old molecule? Systematic review and recommendations on the use of resveratrol. PLoS One,2011,6(6):e19881.

  

作者: 孙挺1, 2(综述),李蓉1(审校)作者单位:1 518036 广东 2013-2-27
医学百科App—中西医基础知识学习工具
  • 相关内容
  • 近期更新
  • 热文榜
  • 医学百科App—健康测试工具