甾体激素与青春期女性的骨健康

【关键词】  甾体激素;青春期女性;骨健康

　　青春期女性内源性性激素对骨密度的自然增长和获得骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)峰值起到非常重要作用，青春期和育龄期女性卵巢持续产生雌激素对维持骨质量是必不可少的[1]，低雌激素水平可能与许多疾患(病)有关，包括卵巢早衰、神经性食欲缺乏(厌食症)、运动性闭经、催乳素瘤、垂体机能减退和慢性肾脏疾病等。低雌激素血症也可能由一些药物的使用所致，如促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，GnRH)、糖皮质类固醇激素、化学疗法、尤其是芳香酶抑制剂的使用等。所有这些状况都与骨丢失有关，因为雌激素可长期抑制骨吸收，其作用机制包括：(1)雌激素增加破骨细胞的脱噬作用;(2)通过抑制白细胞介素和促炎症反应细胞因子在骨髓细胞的表达，雌激素降低破骨细胞的数量;(3)通过抑制核因子γB受体活化因子配基的生成，雌激素降低破骨细胞的数量和活性;(4)通过增加间质细胞/成骨细胞β型转化生长因子的表达，雌激素促进成骨细胞的有丝分裂，对骨生成有正向作用，另外还降低成骨细胞的编程性细胞死亡并增加β型转化生长因子的表达和骨形成蛋白及胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF-I )的表达[2]。较低的雌激素水平也见于应用醋酸甲羟基孕酮(depot medroxyprogesterone acetate，DMPA)避孕药的年轻女性，并导致BMD降低[3]，骨矿物质密度在用药的最初阶段呈快速降低趋势，随后以缓慢的比率持续降低，5年后大约丢失6%[4]。 上述研究结果带来许多有关骨生物学问题，青春期骨骼如何不同于成年人骨骼?应用DMPA与健康哺乳期女性低雌激素状态对BMD的影响有何不同?降低的BMD是否可完全恢复?复方激素避孕药是否影响骨健康或存在潜在的骨折风险?本文通过查阅大量相关文献，对甾体激素与青春期妇女的骨健康进行综述如下。

　　1青春期骨骼特征精确的确定

　　骨骼成熟年龄是困难的，因为骨骼的成熟在不同的年龄、不同部位是不同的，松质骨的丢失模式不同于皮质骨，骨骼生长发育的测量取决于采用的检测技术，双能X线吸收法不能区分松质骨与皮质骨，即使采用计算机X线断层定量分析法测量骨容积密度没有改变时，而采用双能X线吸收法测量该区域的密度仍有增加。对椎骨的检测，采用计算机X线断层定量分析法在骨骼停止生长后不久即检测到最高值，而应用双能X线吸收法测量则呈持续增长状态[5]。20～30岁年龄段中期，松质骨开始降低，而皮质骨则比较平稳，直到绝经期才开始降低[6]。即使实际BMD值在十几岁年龄段后期的女性不再增长，骨生成和骨吸收标记物仍然高于年长女性，而使用DMPA者更高[7]，因此骨转换并不能预测BMD丢失，而取决于骨平衡，也就是骨生成率和骨吸收率的差。骨丢失过程是由于骨吸收率大于骨生成率所致，可检测的骨标记物尚不能敏感到足以计算到骨平衡，而青春早期更为复杂，新生骨不同于陈旧骨，因为新生骨还没有完全矿物化，成骨细胞首先形成类骨质，类骨质尚没有被矿化，几周后矿化作用开始，最初阶段矿化作用比较快速，此后逐渐缓慢，至3年后矿化完成。青春期女性较成年女性拥有更多的新生骨，因此，即使骨容积相同，但其BMD较低。这可以解释青春期骨骼发育数年后测量BMD仍然增长的原因。青春期骨骼的生理学特征由于生长激素和IGF的增长也不同于成年骨骼，在这一年龄段雄激素和雌激素合成代谢的作用仍不清楚。

　　2妊娠和哺乳对BMD的影响

　　健康的年轻妊娠妇女，性腺激素和钙调节激素伴随骨生理学的变化而经历复杂的变化，在妊娠早期，雌激素水平增加，骨生成和骨吸收降低，因此，BMD增高，此后，由于胎儿需要更多的钙，维生素D增加，BMD比较稳定或轻微降低。哺乳导致BMD快速丢失，与摄入钙的量无关。健康女性，在哺乳期的最初6个月，BMD大约每月丢失1%，雌激素水平也降低，雌激素水平较低，骨吸收过程则通过甲状旁腺素相关肽的作用而增强，甲状旁腺素相关肽可经乳房对泌乳素的应答来表达，骨吸收作用大于骨生成。降钙素对BMD的丢失可能起到减缓作用[8]。断奶后丢失的BMD可恢复，雌激素增加，甲状旁腺素相关肽降低，骨吸收停止，由甲状旁腺素相关肽预处理的成骨细胞和先前的骨吸收重新达到平衡。断奶后BMD快速增加，然后缓慢恢复，大约至18个月恢复到妊娠前水平。对绝经后女性的流行病学研究还没有发现分娩胎次是骨质疏松的风险因素[9]。青春期女性怀孕后，就骨骼发育而言，骨获得和骨丢失重叠进行，有关十几岁青春期女性妊娠和哺乳对骨骼是否有不利影响尚不清楚，一些交叉片段研究证实青春期妊娠妇女BMD降低，但是社会经济因素可能起到一定作用。

　　3应用DMPA对BMD的影响

　　DMPA对十几岁的青春期女性BMD影响更为严重，Cromer等[10]总结4篇前瞻性研究的综合结果发现用药2年后平均腰椎BMD丢失3.1%，而非激素对照组增加7.2%。Walsh等[7]实施交叉片段研究评估开始应用DMPA的年龄对BMD的影响，1组是在20岁以前开始应用DMPA年龄18～25岁的受试者，另一组是34岁以后开始使用DMPA年龄35～45岁的受试者，每组都有匹配的对照组，两用药组平均用药时间37个月，排除年龄和用药时间的混淆因素，结果表明：十几岁开始应用DMPA的青春期女性BMD值明显低于对照组，而34岁以后开始应用DMPA者，BMD值与对照组相比没有明显改变。应用DMPA者，雌激素水平明显低于非激素避孕者，同样地，年轻使用DMPA者雌激素水平明显低于年长使用DMPA者，作者认为雌激素水平介导了DMPA对骨标记物的影响，因为回归分析表明，加入DMPA后，降低了骨标记物与雌激素的相关性。另一研究也支持这一观点[11]，应用DMPA时补给雌激素可免除对骨骼的不利影响。停止使用DMPA后，BMD快速增加，其增加速率类似于断奶后的速率[12]，最近，Harel等[13]实施一项7年的多中心、前瞻性、非随机观察研究。年龄12～18岁青春期女性使用肌肉注射避孕药DMPA 240周，停药300周，观察腰椎、总髋骨和股骨颈BMD的变化。用药期间，腰椎BMD从基础值平均降低2.7%，总髋骨降低4.1%，股骨颈降低3.9% (3个部位P<0.001)。停止使用DMPA 60周内，平均腰椎BMD已经恢复到基础水平，停药240周后，平均腰椎BMD高于基础水平4.7%，而平均总髋骨和股骨颈BMD恢复到基础水平则较缓慢，总髋骨需要240周，股骨颈需180周。虽然BMD得到实质性的恢复，但不能恢复至未使用DMPA时所预期的BMD水平，即使BMD值恢复至先前的水平，骨微结构可能也受到损害，对自然绝经女性的研究，经连续磁共振成像检测证实骨小梁穿孔和结构的完整性遭到破坏[14]。应用DMPA或哺乳后的年轻女性是否发生类似结局尚不清楚，有可能从表面上看出现BMD丢失，导致骨小梁变薄但没有穿孔或结构上的破坏，在这种情况下，骨骼的强度明显好于结构已遭破坏者，恢复不需重建骨小梁成分。

　　4复方口服避孕药对BMD的影响

　　就发育成熟女性而言，应用复方口服避孕药者，与非激素避孕者相比，BMD没有明显不同，但对10几岁的青春期女性，可能有所影响。Cromer等[15]研究433例初潮后、年龄12～18岁女性，应用DMPA 58例，COCs 187例和非激素对照组188例，观察对BMD的影响。结果表明：用药24个月后，腰椎平均BMD百分率改变：DMPA组-1.5%，COCs组+4.2%，非激素组+6.3%;股骨颈平均BMD百分率改变：DMPA组-5.2%，COCs组+3.0%，非激素组+3.8%。DMPA组与其他两组相比差异有非常显著性(P<0.001)。COCs组与非激素组比较，腰椎BMD明显低于非激素组(P=0.03>0.05)。作者应用COCs仅含20μg乙炔雌二醇(EE)，低剂量口服避孕药对青春期和年轻女性骨健康可能有不利影响。Berenson等[16]有类似报道，用药3年，DMPA和COCs应用者BMD丢失多于非激素避孕组(腰椎：-3.7%、-0.5%、+1.9%，股骨颈：-5.2%、-1.3%、+0.6%)。停用DMPA后，改用非激素避孕的妇女获得BMD(腰椎+4.9%，股骨颈+3.2%)，而选择COCs者，腰椎恢复+2.3%，但股骨颈并没有完全恢复(-0.7%)。可能是由于应用仅含20μg雌激素的COCs，低剂量配方可能抑制月经中期的雌激素峰值和卵巢雄激素的分泌，继而导致降低对青春期骨骼的合成代谢作用。

　　5骨折风险

　　有关骨折风险与BMD相关的资料大多是针对绝经后女性，BMD值每降低1SD，骨折风险大约增加2倍。在10岁儿童，骨矿物质容量(BMC)每降低1SD，调整身体容积参数后，在接下来的2年内骨折风险增加89%[17]，就健康年轻女性而言，确定骨折与BMD间的关系就更为困难，因为在这一年龄段，总体骨折发生率非常低。最近，Meier等[18]对17527例事故性骨折与70130例对照组进行研究，其中，骨折组有1913例(11%)应用DMPA，而对照组5715例 (8%)应用DMPA，经分析比较后作者得出结论：不论年龄小于30岁或超过30岁正在应用DMPA者和年龄超过30岁、过去应用DMPA者，骨折风险率增加。而Albertazzi等[19]认为，就骨折而言，碰撞和外伤是发生骨折最重要因素，单从检测BMD预见骨折风险作用小，但可有效识别处于骨折风险的女孩，尤其对十几岁就开始应用DMPA，且有延长应用史、身材瘦小者更应检测BMD。综上所述，因使用DMPA所致骨丢失的程度对大多数女性来讲并未严重到足以禁止推荐对它的使用，尤其是停止使用后BMD可实质性恢复，但是临床医生应知道DMPA可能危害骨组织的完整性。复方口服避孕药，尤其是低剂量(含20μgEE)避孕药对年轻女性BMD可能有不利影响。就年轻女性而言，非意愿妊娠对社会和身体健康有许多危害，年轻女性需要简便、可靠和安全的避孕方法。

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　　16Berenson AB，Rahman M，Breitkopf CR，et al. Effects of depot medroxyprogesterone acetate and 20-microgram oral contraceptives on bone mineral density. Obstet Gynecol，2008，112(4):788-799.

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　　18Meier C，Brauchli YB，Jick SS，et al. Use of Depot Medroxyprogesterone Acetate and Fracture Risk. J Clin Endocrinol Metab，2010，95(11):4909-4916.

　　19Albertazzi P，Bottazzi M，Steel S A. Bone mineral density and depot medroxyprogesterone acetate. Contraception，2006，73(6):577-583.