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【摘要】 炎症性肠病(innammatory bowe1 discases，IBD)的病因和发病机制仍未完全明确。因而缺乏特异性的治疗药物。其发病与免疫、遗传、环境、微生物感染等因素均有密切的联系。经过多年的摸索和总结，IBD的治疗药物不断增加，治疗方法不断提高，治疗方案也逐步成形。
【关键词】 炎症性肠病;溃疡性结肠炎;克罗恩病;治疗
Innammatory bowe1 discases(IBD) is still not entirely clear. Thus it is lack of specific therapy. Its pathogenesis and immune，genetic，environmental，microbial infection and other factors are closely linked. After years of exploration and summary,IBD therapy is increasing，and treatment continuously improving，and treatment programs are also taking shape.
[Key words]inflammatory bowel disease; ulcerative colitis; Crohn's disease; treatment
炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一组慢性、反复发作性肠道非特异炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn，S diseas ，CD)，其病因和发病机制尚不清楚，可能是肠道的病因和(或)非病原微生物(如感染、饮食等)环境因素作用于具有遗传易感人群使肠道免疫反应亢进引起黏膜损伤，并反复发生，最终导致肠道慢性炎症改变。目前IBD发病率在我国乃至亚洲地区呈增高趋势，主要治疗方法是抗炎和调节免疫反应，近年来随着对IBD发病机制的深入研究，许多全新的治疗方法和新型的药物制剂开始应用于临床，如生物疗法、细胞和基因疗法等，本文现就IBD的治疗进展情况作一综述。
1一般治疗
及营养支持治疗炎症性肠病的治疗需要患者注意休息、饮食及营养，CD患者一定要戒烟。处于活动期的病人应充分的休息，严重者需禁食、或予以完全胃肠外营养，病情好转之后给予富营养的少渣饮食，部分病人的发病与牛乳的过敏或者耐受差有关，所以需注意限制乳制品的摄入。重症或者暴发型病人入院后及时的纠正水、电解质平衡的紊乱，注意纠正贫血和低蛋白血症，谨慎使用解痉药，并给予心理干预[1]。
IBD患者因摄入不足、肠道吸收障碍、能量消耗及丢失增加而导致营养不良。1932年，Crohn氏在其最初报道的所谓“区域性肠炎”时即已指出，肌肉消耗与体重下降等营养不良症状是该病的常见临床表现之一。此后，营养问题即在IBD 的病因学与治疗中受到重视[2]。营养支持治疗不仅可满足机体对营养物质的需要，纠正营养不良状态，又可调节炎症反应，有助于病变恢复。营养治疗方法有肠外营养(PN)与肠内营养(EN)，由于EN具有更多的优点，且PN治疗效果并不优于EN，因此，PN仅适用于那些有EN禁忌证的患者。营养治疗既可以作为其他治疗的辅助治疗[3]。
2传统药物治疗
2.1氨基水杨酸盐制剂包括柳氮磺胺吡啶(SASP)和各种5-氨基水杨酸制剂(5-ASA)。SASP是治疗IBD的基本药物，其口服后约75% 到达结肠，被细菌分解为磺胺吡啶和5-ASA，后者起到主要抗炎作用[4]。目前认为该药可能通过抑制环氧化物酶，阻断前列腺素合成控制炎症，也可能通过抑制脂质氧化酶，减少花生四烯酸及白介素达到抗炎作用。柳氮磺胺吡啶和5-氨基水杨酸都是非选择性细胞核因子-κB(NF-κB)抑制剂。已证实CD和UC患者结肠中均有NF-κB过度表达。NF-κB是一类具有多向活性的转录调控因子，参与多种细胞因子(IL-1β、IL-2、IL-12、TNF等)、细胞表面受体、转录因子及黏附分子(ICAM)的表达和调控，在炎症及免疫反应、细胞生长增殖、凋亡及感染等方面起重要作用[5]。Guidi等研究发现，活动期IBD患者黏膜固有层单核细胞中可检测到NF-kB增加，也证实了NF-κB 在IBD中调节炎性细胞因子分泌[6]。NF-kB信号系统功能：维持正常的肠上皮黏膜内环境的稳定，又可介导病原特异性应答，对黏膜屏障具有保护和损害双重作用[7]。SASP是轻、中型UC患者和糖皮质激素治疗缓解后的重症患者的首选治疗，不适于暴发型重症患者，而在CD中仅适用于病变局限在结肠的轻、中度患者。目前临床上常用其他5-ASA有艾迪沙(etiasa)控释型，彼得斯安(pentasa)缓释型，奥沙拉嗪(olsalazine)，美沙拉嗪(mesalamine)，巴柳氮(balsalazide)等[8]。对于局限在直肠、乙状结肠的病例可用5-ASA局部制剂，如栓剂、泡沫和液态灌肠剂，全身不良反应轻微。
2.2糖皮质激素糖皮质激素仍是治疗UC和CD的常用药物，主要用于中、重度活动性IBD以及对5-氨基水杨酸疗效不佳的患者，尤其适用于氨基水杨酸类药物治疗无效或暴发型急性发作期患者，有关节炎、结节性红斑、溶血性贫血等肠外并发症者也常用激素治疗。其作用机制为非特异性抗炎和调节T细胞免疫反应。1955年Truelove首先应用强的松龙治疗UC取得良好效果[9]。至今皮质类固醇类仍为治疗IBD的主要药物，对控制病情发作和中重度及活动期患者特别有效。传统的皮质激素有强的松、地塞米松、甲强龙、泼尼松、氢化可的松，但该类药物长期应用易发生不良反应。现在新合成可局部作用的糖皮质激素(如布地奈德、倍氯美松双丙酸)等，抗炎作用强，而全身副反应少。对活动性CD疗效明确，是目前控制病情最有效的药物之一，但是只能用于诱导缓解，不能用于维持治疗[10]。同时对UC急性发作期有较好疗效，主要用于中、重度溃疡性结肠炎的诊疗及UC急性发作期、暴发型UC患者和SASP或5-ASA疗效不佳的患者。糖皮质激素有口服、静脉滴注、灌肠3种给药途径。但目前研究提示该药可以维持治疗并不能预防疾病复发[11]。
2.3抗生素肠道细菌在CD发病机制中所起的作用一直受到重视，特别在有合并症者(如脓肿、盲襻、梗阻)，合并细菌感染或肠道细菌过度生长会促进病情发展[12]。甲硝唑用于结肠CD，与SASP疗效相同;对CD的小肠病变或肛周并发症可能更为有效;但对UC治疗疗效评价不一，抗生素用于UC，仅作为术前或严重及中毒性结肠炎的治疗，对较轻的UC或预防复发均无疗效[13]。目前临床上也常用一些广谱抗生素，诸如环丙沙星、甲氧苄氨嘧啶、头孢氨苄等，作为轻、中度CD的症状疗法之一。
2.4免疫抑制剂包括传统的免疫抑制剂硫唑嘌呤(AzA)、巯嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)等，主要用于对糖皮质激素治疗效果不佳及激素依赖型患者，作为激素的辅助治疗，可减少激素用量和不良反应。文献报道硫唑嘌呤治疗UC的总有效率为58%～87%，该药以缓解50%～80%UC患者的激素耐药性，减少40%患者的大肠切除率[14，15]。但这类药物起效缓慢，不良反应较大，包括胃肠道反应、胰腺炎、粒细胞缺乏等，临床应用受到限制。现已有多种新型免疫抑制剂应用于临床，如环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯。环孢素A能抑制T细胞介导的免疫反应，使T辅助细胞分泌的IL-2、IL-3、IL-4、IFN、TNF-α等细胞因子减少，降低糖皮质激素治疗无效的急性暴发型UC患者手术率。该药起效较AZA 和6MP快，国外报道应用剂量为4 mg/(kg·d),约60% ～80% 患者有效[16]。但长期疗效不佳，且易发生严重不良反应，如肝、肾毒性。环孢素A抑制一氧化氮合酶在人结肠上皮细胞和肠微血管内皮细胞中的表达及一氧化氮的产生，而后者可抑制白细胞的黏附，CsA长期疗效欠佳可能与此有关。因此CsA只能作为长期使用免疫调节治疗方案的一种短期辅助性药物[17]。他克莫司(tacrolimus，FK506) 其抑制淋巴细胞活性的作用为CsA 的10～100倍，肝毒性较CsA小，但有神经毒性和肾毒性。目前尚缺乏他克莫司治疗IBD的临床对照试验以及长期使用的安全性资料，该药用于治疗IBD的最佳血药浓度尚有待确定，亦无证据支持他克莫司对IBD的疗效优于CsA。故目前应谨慎使用他克莫司治疗IBD，必须密切监控其血药浓度[18]。霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) 为霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)的衍生物，能抑制T、B细胞中嘌呤的经典合成，进而抑制淋巴细胞的增殖。主要不良反应有胃肠道反应、白细胞减少及感染等。与AzA比较，其发生严重骨髓抑制、肝、肾毒性及癌变的危险性较小[19]。一项前瞻性非对照临床试验表明对慢性活动性IBD患者给予MMF(2g/d)疗程6个月，第4个月起加用强的松5mg/kg，不能诱导和维持病情缓解。目前认为MMF可应用于不能耐受AZA/6-MP治疗或疗效不佳的CD患者[20]。
3生物免疫治疗
随着分子生物学和免疫学的研究进展，IBD的生物免疫治疗显示出良好疗效。生物治疗包括针对促炎症细胞因子、免疫黏附分子、整合素单克隆抗体，重组蛋白质以及反义寡核苷酸等。
3.1抗肿瘤坏死因子 -α(TNF-α )药物有相关研究表明，肿瘤坏死因子(TNF-α)与IBD的发病有密切的关系[21]。目前治疗IBD的抗TNF制剂主要有下面几种：英夫利昔单抗(infliximab，IFX)、依那西普(Etanercept)、阿达木单抗(adalimuma)和聚二醇化西他丽珠单抗(certolizumab)。目前仅抗TNF单克隆抗体Infliximab(英夫利昔)对UC的疗效和安全性已获得肯定[22]。2003年并在美国批准用于UC的治疗。对于可能需要行手术治疗的中至重度溃疡性结肠炎患者来说，英夫利西可作为一种挽救疗法可能使患者免受手术之苦。在一项有安慰剂对照的初步研究中Jamerot的研究显示，71%的激素治疗失败患者经英夫利西治疗后在3个月内免除了肠切除术，安慰剂对照组有33%的患者免除了手术(P=0.1017)[23]。英夫利昔单抗治疗CD的短期疗效较好，也有研究表明，长期使用英夫利昔疗效尚可，但仍有争论[24]。英夫利昔单抗效果不明显或过敏时，可改adalimuma。
3.2抗炎症细胞因子IL-10是典型的抗炎与免疫抑制性细胞因子，是拮抗Thl细胞因子的关键，对rhl也有直接作用，使IL-2及INF-α的产生降低。在细胞免疫中作为一种重要的负调节因子，IL-10能抑制炎症细胞的活化，对抗炎症因子引起的损害。IL-10缺失可导致由Thl细胞介导的类似于CD 的自发性结肠炎。IL-10水平降低与CD 的复发密切相关，而UC患者T淋巴细胞中IL-10 mRNA水平显著性增高[25]。
3.3黏附分子抑制剂黏附分子(adhesion molecule，AM)具有调节白细胞趋化、游走附壁等功能，参与肠黏膜抗原提呈和局部淋巴细胞的活化。IBD患者中大多数黏附分子表达上调，如整合素、细胞间黏附分子(intercellular adhesion mdecule，ICAM)、黏膜归巢细胞黏附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule，MAdCAM)、血管细胞黏附分子(vascular celladhesion molecule，VCAM)等。选择性细胞黏附分子抑制剂能阻断活化的淋巴细胞和单核细胞从血管内向组织中移动，可减轻CD患者的肠黏膜炎症反应。临床上针对AM的靶向治疗主要有那他珠单抗(natalizumab)、alicaforsen、MLN202等[26]。
4微生态制剂肠道菌群失调所致机会致病菌大量增殖是肠道炎症的重要因素
随着对IBD发病机制研究的进一步深入，动物实验和临床研究均显示，肠道菌群失调在IBD的发病上起着重要作用，调节肠道菌群失调的措施对IBD患者有益。微生态制剂包括：益生菌、益生元和合生元三大类，能够发挥生物拮抗，促进肠上皮屏障功能和调节肠道黏膜免疫的有益作用，日益成为治疗IBD的新策略，显示出良好的应用前景。微生态制剂对IBD患者的症状缓解和防止复发均有一定疗效。王君丽等人选择60例经过内镜及组织学确诊为IBD的患者，随机分为对照组和实验组，两组均采用常规治疗，给予营养支持，5-氨基水杨酸及肾上腺皮质激素等治疗，治疗组在上述基础上给予微生态调节剂培菲康。对照组患者与治疗组患者在治疗前后的IBD活动指数比较P<0.05，差异具有显著性，而对照组在治疗后的6个月的治疗结果，总有效率为20%，治疗组患者在治疗后的6个月的治疗结果，总有效率为90%。结果显示微生态制剂对IBD有较好的诱导缓解治疗作用[27]。在Guslandi M[28]等的实验证实，美沙拉嗪联合保拉迪酵母维持治疗CD的复发率远低于单用美沙拉嗪，说明保拉迪酵母维持治疗可有效地预防CD复发。
5干细胞移植骨髓或周围血干细胞移植后的强化性
骨髓抑制或骨髓消融性化疗用于治疗多种自身免疫性疾病(系统性硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症等)已有较多报道。1993年Drakos PE等首先报道CD合并血液系统疾病的患者干细胞移植后，可诱导CD缓解并且能够长期维持缓解，随后开始了干细胞移植治疗CD的研究[29]。移植的干细胞能够促使炎症性肠黏膜修复，代替肠黏膜受损伤的细胞成分，此外干细胞还能够调节肠道免疫反应，对常规治疗无效的急性重症及反复复发CD有较好的疗效[30]。
6中医药治疗
在临床治疗中，对IBD患者采用中医辨证施治之法，以清热解毒利湿、活血化瘀、敛创生肌为主，给予中药口服、灌肠或中成药静脉点滴治疗，如给予丹参、或丹参酮静脉点滴、锡类散或小檗碱灌肠治疗，可促进病情缓解，延缓疾病复发。目前尚无证据表明中药疗效较皮质激素效果好，但可以作为IBD患者的辅助治疗。7结论及展望随着对IBD发病机制的不断研究，目前认为，IBD发生与多因素有关，即在遗传物质基础上，由于各种环境因素相互作用，抗原刺激和体内免疫系统激活引起的慢性炎症[31 32]。 在传统治疗的基础上，针对细胞因子的生物治疗，遗传基因治疗，生物制剂的不断研制和干细胞移植的开展，使炎症性肠病稳定或治愈成为可能。
【参考文献】
1Mayer L.Evolving paradigms in the pathogenesis of IBD.J Gastroenterol,2010,45(1):9-16.
2沈燕，李玉明.炎症性肠病肠内营养治疗现状与进展.国际消化病杂志，2009,29(4)：233-234.
3李幼生.克罗恩病的诊治进展.中国普外科手术学杂志，2010,4(4):6-9.
4Pithadia AB，Jain S. Treatment of inflammatory bowel disease(IBD). Pharmacol Rep,2011,63(3):629-642.
5Salminen A,Kauppinen A,Kaarniranta K .Emerging role of NF-kappaB signaling in the induction of senescence-associated secretory phenotype (SASP). Cell Signal,2012,2(24):835-845.
6Guidi L,Gostanzo M,Ciarniello M,et al.Increased Levels of NF-kappaB inhibitors in the intestinal mucosa of Crohn′s disease patients during infliximab treatment. Int J Immunopathol Pharmacol,2005,18(1):155-164.
7Xavier RJ，Podolsky DK.Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature,2007,448(7152):427-434.
8Ma JJ,Liu CG,Li JH. Effects of NAT2 polymorphism on SASP pharmacokinetics in Chinese population. Clin Chim Acta,2009,407(1-2):30-35.
9Cronin E.Prednisolone in the management of patients with Crohn's disease. Br J Nurs,2010,19(21):1333-1336.
10D′Haens GR.Top-down therapy for IBD：rationale and requisite evidence.Nat Rev Gastroentero1 Hepatol，2010，7(2)：86-92.
11Lindgrm1 S,Lofberg R,Bcrgholm L,et al.Effect of hudesonide enema on remission and relapse rate in distal ulcerative colitis and proctitis.Scand Gastroenterol，2002，37(6)：705-710.
12Hammer HF.Gut microbiota and inflammatory bowel disease.Dig Dis,2011,29(6):550-553.
13De Vroey B，De Cassan C，Gower-Rousseau C,et al. Editorial: Antibiotics earlier，IBD later?. Am J Gastroenterol,2011,105(12):2693-2696.
14Gisbert JP，Linares PM ，M cNicholl AG，et al.Meta2analysis：the efficacy of azathiop rine and m ercap topurine in ulcerative colitis .Aliment Pharmacol Ther，2009，30(2)：126-137.
15Ribeiro JM .Azathiop rine in inflame matory bowel disease.Aeta Med Port，2009，22(1)：33-40.
16Actis GC,Fadda M,David E，et a1.Coleetomy rate in steroid refractory colitis initially responsive to cyclosporin：a long term retrospective cohort study.BMC Gastroenterol，2007，27(1)：7-13.
17Rafiee P，Johnson CP，Li MS，et al.Cyclosporine A enhances leukocyte binding by human intestinal microvascular endothelial cells through inhibition of p38 MAPK and iNOS. Paradoxical pmin flammatory efect on the microvascular endothelium.J Biol Chem，2002，277(38)：35605-35615.
18Lamprecht A,Yamamoto H,Ubrich N,et al. FK506 microparticles mitigate experimental colitis with minor renal calcineurin suppression. Pharm Res,2005,22(2):193-199.
19Tan T,Lawrance IC .Use of mycophenolate mofetil in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol,2009,15(13):1594-1599.
20Orth T，Peters M，Schlaak JF，et al.Mycophenolate mofetil versus azathioprine in patients with chronic active ulcerative colitis：A 12-month pilot study.Am J Gastroenterol，2000，95(5)：1201-1207.
21van Assche G,Vermeire S,Rutgeerts P. Mucosal healing and anti TNFs in IBD. Curr Drug Targets,2010,11(2):227-233.
22Sandbom WJ，Rachmilewitz D，Hanauer SB，et al.Infliximab nduction and maintenance therapy for ulcerative colitis：ACT2 trial.Gastroenterology，2005，128：688.
23Jmerot G，Hertervig E.Infliximab as therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis：a randomi zed，placebocontroled study.Gastroenterology，2005，128(7)：1805-8111.
24Ho GT，Smith L，Aitken S，et al.The use of adalimumab in the management of refractory Crohn's disease.Aliment Pharmacol Ther，2008，27：308- 315.
25Liu Z,Feng BS,Yang SB,et al. Interleukin (IL)-23 suppresses IL-10 in inflammatory bowel disease. J Biol Chem,2012,287(5):3591-3597.
26孟松，吴文溪.炎症性肠病的免疫治疗进展.医学研究生学报,2010,23(9): 972-976.
27王君丽.微生态制剂对溃疡性结肠炎患者治疗前后临床疗效分析.Chinese Journal Medicinal Guide，2011,13(9):1540-1541.
28Guslandi M，Mezzi G，Sorghi M，et al.Saccharomyces boulard in maintenance treatment of Crohn's disease.Dig Dis Sci，2000，45：1462-1464.
29Godoi DF,Cardoso CR,Ferraz DB,et al. Hematopoietic SCT modulates gut inflammation in experimental inflammatory bowel disease. Bone Marrow Transplant,2010,45(10):1562-1571.
30Ditschkowski M,Einsele H,Schwerdtfeger R,et al. Improvement of inflammatory bowel disease after allogeneic stem-cell transplantation. Transplantation,2003,75(10):1745-1747.
31Baumgart DC，Carding SR. Inflammatroy bowel disease :cause and immunobiology. Lancet，2007,369(9573):1627-1640.
32Yamamoto-Furusho JK，Podolsky DK. Innate immunity in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol，2007，13(42):5577-5780.