点击显示 收起
尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终末产物，2/3以上的尿酸通过肾脏排泄，尿酸的排泄是一个复杂过程，包括肾小球的滤过，近端肾小管的重吸收，近端肾小管（远端部）再分泌，及分泌后再吸收［1］。当肾小球滤过率(GFR)下降、肾小管分泌减少及重吸收功能增强时，会导致不同程度的血尿酸增高。近年来，随着高尿酸血症的发病率逐年提高，痛风肾发病率亦升高，成为威胁人类健康的重要疾病，而尿酸与其他肾脏疾病的关系也越来越引起人们的关注。现主要把高血尿酸与糖尿病肾病、IgA肾病、造影剂肾病以及移植肾的关系综述如下。
1 高尿酸血症的产生机制
高尿酸血症（hyperuricacidemia,HUA）分为原发性与继发性,以原发性多见，尿酸排泄减少和/或生成增加是原发性高尿酸血症的主要病因。尿酸合成增加主要与嘌呤代谢过程中关键酶的缺陷有关，而排泄减少主要是由于肾小管排泌尿酸的能力下降所致。其确切的发病机制尚不清楚。近来研究发现了4个尿酸盐转运蛋白［2］参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运。其中包括产电的尿酸盐转运子通道hUAT，主要参与肾近曲小管对尿酸盐的分泌；电中性的尿酸盐阴离子交换器hURAT1，主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收；有机阴离子家族成员hOAT1和hOAT3可能与管周细胞对尿酸盐的摄取有关。hUAT活性降低和/或hURAT1的活性升高可能是高尿酸血症的重要发病机制。但尿酸盐在肾脏近曲小管的双向转运机制仍不完全明了。另有研究证实HUA患者尿酸排泄减少可能与血浆极低密度脂蛋白(VLDL)的水平呈负相关。Cardona等［3］发现痛风患者肾脏尿酸排泄的减少是由高VLDL水平及高载脂蛋白E2 等位基因介导的。
一项具有代表性的前瞻性大样本（14809例）NHANES［4］研究揭示，血尿酸水平随大量肉类与海产品的摄入升高，随奶制品的摄入降低，而总蛋白的摄入量则不影响血尿酸的水平。此研究组之前已报道［5］血尿酸水平随着啤酒或白酒的摄入增加而升高，而饮用果酒对血尿酸的影响不显著，甚至适量的果酒摄入可能降低血尿酸水平。其原因可能是酒精可使血乳酸升高，而乳酸可以抑制肾小管分泌尿酸，从而使其排泄减少；此外酒精尚有促进嘌呤转化为尿酸的作用，相比较之下果酒中主要为非酒精成分，具有抗氧化、抗聚集及扩张血管的作用。
随着年龄增长，高血压、动脉硬化、肾功能不全等发病增加，HUA亦随之呈增高趋势。性别、体重指数、大量利尿剂的应用等也与高血尿酸的产生有关。但还没有早期的研究及代表性的分析来测试这些危险因素在与疾病相关性中的排序。
2 尿酸与下列肾脏病的关系
2．1 尿酸与糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN） 糖尿病早期由于肾小管对葡萄糖的重吸收增加而竞争性抑制了对尿酸的重吸收, 使尿酸排泄增加，主要表现为低尿酸血症。随着病情进展，糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，肾糖阈下降，尿酸的清除率下降，血尿酸上升。并发酮症时，有机酸产生过多，与尿酸竞争分泌,从而进一步提高尿酸水平。
2型糖尿病在出现肾小球损害之前多已有肾小管的损害，同时肾小管功能受高胰岛素血症干扰［6］，使血尿酸的清除随胰岛素介导的葡萄糖清除进行性下降而减低并导致HUA。另一方面胰岛素可促使尿酸等阴离子及钠盐的重吸收增加,从而升高血尿酸水平。高尿酸水平是胰岛素抵抗综合征的特征表现之一［7］ 。此外，这些患者多存在广泛的微血管病变，可使组织缺氧，导致尿酸形成过程中的底物，如腺嘌呤、次黄嘌呤及酶增加，同时使血乳酸水平增加。后者可抑制尿酸重吸收和与分泌相关的离子交换转运系统，使尿酸清除减少。
然而，长期的HUA可破坏胰腺B细胞，诱发糖尿病。新近Niskanon 等［6］报道“芬兰糖尿病预防研究”中，将475例糖耐量减低( IGT)患者分为干预组和对照组，随访观察4.1年，发现基础血尿酸水平高者预示发生2型糖尿病的风险增加两倍［RR 1.87,(1.07～3.26) CI 95%］，血尿酸最高组比最低组患IFG和2型糖尿病的危险增加了78％。他们的资料还显示高血尿酸与高胰岛素水平密切相关，但机制不明。他们还认为HUA作为发生高胰岛素血症的独立危险因素，先于高胰岛素血症，由此可提出尿酸是有糖尿病危险因素者发展为2型糖尿病的一个预测因子。李清楚等［8］也通过计算胰岛素抵抗指数探讨了2型糖尿病患者的高血尿酸与胰岛素抵抗的关系：结果显示HUA与胰岛素抵抗密切相关，可能参与胰岛素抵抗的发生发展。
但是，HUA与糖尿病、糖尿病肾病的关系及对其预后的影响，尚有待于更广泛、更深入的研究。
2．2 尿酸与IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN) IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，每10年约有20%的患者进展为慢性肾衰竭,是目前我国维持性血液透析的首要病因［9］。Syrjanen J等对223例肾活检诊断的IgA肾病患者平均随访10年（0.2～17年），结果显示 HUA是影响IgA 肾病预后的独立危险因素，伴有HUA的IgA 肾病患者预后不良的危险性为血尿酸水平正常者的2.4倍［10］。
邱强、陈香美等［11］对病理诊断为IgA 肾病的648例患者进行回顾性研究， 结果显示IgA 肾病患者HUA的发生率为29. 6%。HUA组肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化、间质炎细胞浸润及肾内动脉病变的积分明显高于血尿酸正常组。血尿酸的水平与IgA 肾病肾内动脉病变的程度密切相关，而肾内动脉病变与IgA肾病的不良预后有关［12］。IgA肾病患者肾内动脉病变既可能是HUA的原因,也可能是HUA的结果。Sanchez-Lozada L G等［13］通过动物实验证实，血清尿酸轻度升高的情况下即可引起动脉的收缩，长期刺激可发生动脉闭塞,导致缺血性病理改变,继而诱导间质炎细胞的浸润和纤维化。Johnson等［14］认为,肾脏内缺血不仅损害血压调节机制，而且因局部组织缺氧，通过乳酸的作用减少尿酸盐的清除。血尿酸盐会沉积于肾小管间质，进一步加重间质小管的损害。
有效地控制血压和体重、降低血脂及血尿酸水平, 可望改善IgA 肾病的动脉病变,有助于延缓IgA 肾病的进展。
2．3 尿酸与造影剂肾病(contrast-inducsd nephropathy，CIN) 随着疾病诊断过程中造影剂使用的增加，CIN的发生率也随之升高。造影剂肾病是在排除其他肾脏损害因素后，使用造影剂后2～3天发生的血肌酐上升≥0.5mg/dl或较基础值增加≥25％的急性肾功能损害［15］。目前已成为急性肾功衰的第三大病因。其发病率报道不一，与某些危险因素如原有肾功能的损害、糖尿病、造影剂的量及渗透压、脱水、高龄等有关。而关于 HUA与 CIN的关系的研究及报道较少。
有报道指出，造影剂可促进尿酸排出增多，且使血浆渗透性升高，引起利尿而产生的脱水，会使尿酸结晶沉积。另有报道表明［16，17］，HUA不仅能自身激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致动物模型肾血管收缩，而且还可以通过增强活性氧簇，增加内皮素－1的活性，抑制NO系统，能使血管强烈而持久的收缩，减少肾髓质血流量，在CIN的发病机理中也起到重要作用。
近来Omer Toprak等［18］通过一前瞻性队列研究，对266例血肌酐≥1.2mg/dl接受冠脉造影的病人研究 HUA与CIN发生的关系。其结果显示高尿酸组CIN的发生率(15.1％)明显高于非高尿酸组（2.9％）。在高血尿酸组，高尿酸与多支冠脉受累是CIN发生的预报器。住院时间的延长和发生CIN后需要肾脏替代治疗在高尿酸组显著地高于非高尿酸组。而且，本研究还提出预测CIN的最佳血尿酸甄别阈为男性血尿酸水平为≥7mg/dl，女性≥5.9mg/dl。由此提出高尿酸是发生CIN的危险因素。
但是，CIN的发生受多因素影响，至于HUA与CIN的确切关系尚需要进一步进行相关的大规模多中心研究。
2．4 尿酸与移植肾(Renal Transplant) 近年来随着肾移植成活率的提升，HUA在肾移植术后的高发率及其潜在的危害也越来越引起人们的重视。国外报道HUA在肾移植受者中发生率为19%～84%，而痛风的发生率为2%～13% ［19］。
肾移植术后发生HUA主要与环孢素（CsA）治疗、速尿的应用及肾小球滤过降低有关。一些研究的结果显示移植肾HUA的发生主要与肾小管分泌尿酸减少有关，在接受CSA治疗的病人中更常见。
CSA属于钙调神经素抑制剂，能增强近端小管对尿酸的重吸收（尤其在应用利尿剂导致血容量不足的情况下），同时CSA亦能引起血管收缩，在肾血管更明显。Ruggenenti P等［20］研究发现给予肾移植病人单次剂量的CSA(3.5mg/kg)，在6h内肾小球滤过率下降了50％，而肾血管收缩的一常见后果是排泄尿酸的能力下降。
最近的研究表明，HUA可能激活了肾素-血管紧张素系统，抑制NO的产生，加重慢性CsA 肾损害［21］。但此机理不涉及尿酸盐的沉积。其病理学改变表现为小动脉的玻璃样变性与小管的损害。Mazalli等［21］的研究显示在被诱导的轻度的HUA鼠模型中，出现了不依赖于肾内尿酸盐沉积的肾间质纤维化。另有研究证实，HUA也可能加速原有肾脏疾病的进程［16］。 Kirsten A.等［22］对90例肾移植受者的研究发现高血压与UA的水平独立相关，同时也提出UA可能是移植物功能异常与高血压发生的一个危险因素，但缺乏大样本研究。而此类病人降尿酸治疗的有效性如何尚待进一步研究。
综上所述，尿酸与多种肾脏疾病有着密切的关系。但它是肾病进展独立的相关因素或只是肾脏疾病的后果，尚未定论。需要进一步的研究和探讨。
【参考文献】
1 薛耀明,李晨钟.痛风的诊断与治疗.北京：人民军医出版社, 2003:12-13.
2 孙瑞霞.人肾脏尿酸盐转运的分子机制研究进展. 国外医学·泌尿系统分册,2005, 25(2):281-284.
3 Cardona F, Tinahones FJ,Collantes E, et al. The elevated prevalence of apolipoprotein E2 in patients with gout is associated with reducedrenal excretion of urates.Rheumatology, 2003，42:468-472.
4 Choi H, Liu S,Curhan G, et al. Intake of purine-rich foods, protein,and dairy products and relationship to serum levels of uric acid :the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum,2005,52:283-289.
5 Hyon K,Choi, Curhan G. Beer,liquor,and wine consumption and serum uric acid level :the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum, 2004,51:1023-1029.
6 Niskanen L, Laaksonen DE, Lindstron J, et al. Serum uric acid as a harbinger of metabolic outcome in subject s wit h impaired glucose tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes Care,2006,29(3):709－711.
7 Tsunoda S,Kamide K,Minami J,et al. Decreases in resistance in overweight hypertensive patient s :effect of a low-energy diet and an insulin2sensitizing agent. Am J Hypertens, 2002,15 (8) :697－701.
8 李清楚,陈景斌,何丽,等.2型糖尿病患者高尿酸血症与胰岛素抵抗的相关性. 中国临床康复，2005，9(11):78-79.
9 陈香美,谢院生.重视延缓IgA 肾病进展的基础和临床研究.中华肾脏病杂志,2004,20 (4) :235-237.
10 Syrjanen J, Mustonen J, Pasternack A.Hypertrigly ceridaemia and hyperuricaemia are risk factors for progression of IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant,2000,15(1) :34-42.
11 邱强, 陈香美.影响IgA 肾病高尿酸血症的因素.中国中西医结合肾病杂志,2005, 6（6）：329－331.
12 Wu J,Chen X, Xie Y,et al. Characteristics and risk factors of intrarenal arterial lesions in patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant,2005,20(4) :719-727.
13 Sanchez-Lozada L G,Tapia E,Santamaria J,et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int,2005,67 (1) :237-247.
14 Johnson RJ,Schreiner GF. The role of acquired tubuloterstial disease in the paphogenesis of salt dependent hypertension. Kidney Int,1997,52(5) :1169-1179.
15 Peter A. Nephrotoxicity and the role of contrast media.Radiat Med,2004,22(6):377-378.
16 Kang DH,Nakagawa T.Uric acid and chronic renal disease: possible implication Of hyperuricemia on progression of renal disease.Semin Nephrol,2005,25:43-49.
17 Perlstein TS,Gumieniak O,Hopkins PN,et al.Uric acid and the state of the intrarenal rennin-angiotensin system in humans.Kidney Int,2004,66:1465-1470.
18 Omer Toprak,Mustafa Cirit,Ertap Esi,et al.Hyperuricemia as a risk factor for Contrast-Induced Nephropathy in patients with chronic kidneydisease. Catheterization and Cardiovascular Interventions,2006,67:227-235.
19 Abdelrahman M,Rafi A,Ghacha R,et al. Hyperuricemia and gout in renal transplant recipients.［Clinical Trial, Journal Article］ Renal Failure,2002,24(3):361-367.
20 Ruggenenti P,Perico N,Mosconi L,et al. Calcium channel blockers protect transplant patients from cyclosporine induced daily renal hypoperfusion.Kidney Int,1993,43:706-711.
21 Mazzali M, Kim YG, Suga SI, et al. Hyperuricemia exacerbates chronic cyclosporin nephropathy. Transplantation,2001,71: 900-905.
22 Kirsten A,Armstrong, David W,et al.Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Recipients? Transplantation,2005,80: 1565-1571.
作者单位：610041 四川成都，四川大学华西医院肾脏内科（*研究生，**导师）
(编辑：守 中)