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【摘要】 目的 探讨中药川芎嗪对慢性阻塞性肺病急性发作期患者血浆内皮素（ET），一氧化氮（NO）的影响及治疗意义。方法 将使用川芎嗪前、后患者血浆ET、NO含量分别与常规治疗前后患者及健康人作比较。结果 肺心病患者ET增多，NO减少，使用川芎嗪后，ET含量回降幅度增大，NO含量增多，升幅显著大于常规治疗组。结论 川芎嗪可促进慢性阻塞性肺病急性发作期血浆ET回降，促进NO产生，有助于减轻肺动脉高压。
关键词 川芎嗪 慢性阻塞性肺病 内皮素 一氧化氮
Effects of ligustrazine on ET and NO of blood plasma in
chronic obstructive pulmonary disease
Long Fa，Wang Yun，Pan Xinzhen，et al.
Luohu People’s Hospital，Shenzhen，Guangdong518001.
【Abstract】 Objective To determine the effect of Ligustrazine on the chronic obstructive pulmonary disease.Methods One hundred patients were included in the study and divided randomly into two groups:Control group and TMP group.All patients were treated conventionally，and TMP group patients were injected400mg TMP
everyday.ET and NO in blood plasma were measured in all patients before and after treatment.Results Compared with the healthy people，a significant elevation of ET，a vasoconstrictive factor and decrease of NO，a vasodilative facter，were found during occurrence of the disease.After being administered with TMP，the lev
el of ET was lower than that in control group，and the level of NO was higher than that in control group.Conclusion The administration of TMP in chronic obstructive plumonary disease is helpful in lowering pulmonary arterial pressure.
Key words ligustrazine chronic obstructive pulmonary disease（COPD） endothelin（ET） nitrogen monoxide（NO）
肺动脉高压是慢性阻塞性肺病发生发展的病理生理学基础，并对其病程和预后具有重要意义。患者血液中一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、内皮素（Endothelin，ET）作为生物活性分子参与肺血管张力调节及肺血管结构重建，在肺心病发病过程中起重要作用。川芎嗪是中药川芎有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪（Tctramcthy Pyrazine，TMP），具有干预上述因子的作用。本研究旨在探索川芎嗪对慢性阻塞性肺病急性发作期血浆内皮素（ET）、一氧化氮（NO）的影响及治疗意义。
1 对象与方法
1.1 研究对象与分组 选择2000年10月～2002年10月来本院急诊的慢性阻塞性肺病急性发作期患者100例，所有病例均符合慢性阻塞性肺病的临床诊断标准，均有右心功能不全体征，彩超检查有肺动脉高压，排除高血压、肾病。随机分组:常规治疗组（常规组）50例，男35例，女15例，年龄52～81岁，平均66.5岁;川芎嗪组50例，男34例，女16例，年龄56～78岁，平均67岁;选择周期来我院体检健康者50例作为对照组（健康组），男36例，女14例，年龄53～82岁，平均67.5岁。
1.2 方法
1.2.1 治疗与观察 常规组均予吸氧、化痰、平喘、抗感染等常规治疗，川芎嗪组则在常规治疗的基础上用川芎嗪400mg加入生理盐水250ml，每天1次静脉滴注，连用2周;常规组和川芎嗪组于治疗前后2周后空腹抽血测定血浆ET、NO含量。健康组不治疗，一次抽空腹血浆ET、NO含量。
1.2.2 标本采集 慢性阻塞性肺病急性发作期患者于入院当日或次日清晨抽取静脉血分为2管，每管血量为2ml，第一管为预冷试管，加入EDTA30μl和抑肽酶40μl，第二管加入EDTA30μl，第三管加EDTA40μl，前两管经3000r/min、4℃离心10min，吸取上层血浆置于聚苯乙烯管-30℃储存，分别供ET、NO测定。
1.2.3 NO、ET测定 NO测定采用硝酸还原酶法，NO试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供;ET测定采用非平衡法，ET试剂由北京东雅生物技术研究所提供。
1.3 统计学方法 两样本均数比较采用t检验，三组以上样本指标均数比较采用方差分析（方差齐），二指标相关关系采用直线相关分析，所有比较均设定α=0.05。
2 结果
2.1 治疗前血浆ET、NO含量三组比较 常规组及川芎嗪组治疗前血浆ET含量明显高于健康组（P<0.01），NO含量低于健康组且差异有非常显著性（P<0.01）。常规组和川芎嗪组间ET和NO无差异，见表1。
表1 治疗前三组血浆ET，NO含量比较 略
2.2 治疗后血浆ET、NO含量三组比较 常规组及川芎嗪组治疗前血浆ET含量明显高于健康组（P<0.01），NO含量低于健康组且差异有非常显著性（P<0.01）。常规组和川芎嗪组间ET和NO差异有显著性，见表2。
表2 治疗后三组血浆ET，NO含量比较 略
2.3 患病两组治疗前后血浆ET、NO含量变化幅度比较 治疗后川芎嗪组ET降幅和NO升幅都显著大于常规组，见表3。
表3 两组治疗后血浆ET，NO含量比较 略
3 讨论
慢性阻塞性肺病（COPD）的发病率和死亡率极高，其致死率1997年位居全美第四位，预计在2020年将成为全球第三大致死病因 ［1］ 。根据2001年提出的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议书》，COPD是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的炎症异常有关，它的自然病程以进行性呼出气流减少、呼气末容量增大、低氧血症、高碳酸血症和进行性肺动脉高压为特征。影响预后的因素有气道痉挛、通气量、高碳酸血症和肺动脉高压，后者是COPD发展至肺心病的关键病理环节，阐明肺动脉高压的形成机制，并寻求理想的降低肺动脉高压的方法，一直是防治COPD、肺心
病的重要研究课题。ET是由内皮细胞合成分泌，主要分布于心脑肾肺气道等组织，以肺内含量最高，具有强烈的收缩血管的作用 ［2］ ，是至今所知最强的血管收缩剂 ［3］ ，可引起肺血管持续收缩，血管阻力增加，诱导肺血管异常增生和改建，促进肺动脉高压形成 ［4］ 。
ET还是气管、支气管平滑肌的收缩剂。肺动脉高压患者的内皮素表达过剩以及内皮素的肺部聚集导致R PV 显著升高，内皮素对于血管紧张度的调节主要是通过刺激Et A 和Et B 受体来实现的。Et A 受体激活能阻滞K V 引起血管收缩 ［5］ ，Et B 受体激活则有双重作用。Et B 受体缺失的转基因鼠的基础肺动脉压升高更显著，对缺氧和内皮素灌注的血管压力反应性增强，其血浆内皮素、NO水平升高，说 明内皮素受体在HPV中也起一定的作用 ［6］ 。
血管内皮细胞在调节人体肺循环中起到重要的作用。内皮细胞释放多种有效的血管舒张物质以调节血管反应。这些物质被称为内皮依赖的血管舒张因子，NO是其中之一。血管内皮细胞可合成NO和ET，肺血管内皮细胞是NO和ET合成的重要场所之一。缺氧及慢性肺心病一方面使反应底物减少，另一方面抑制一氧化氮合成酶活性，使反应物NO减少。大量研究表明，NO对收缩的肺血管有舒张作用，能降低肺循环阻力。给低氧大鼠注射L-Arg和呼吸NO气体可抑制低氧性肺动脉收缩，使肺动脉压显著降低［7］ 。吸入NO可抑制肺血管阻力增高，表明NO是肺循环调节因子，它的作用区别于高氧血症或碱血症引起的血管扩张作用，且仅选择扩张肺血管 ［7］ 。在病理状况下，如本资料所示，慢性低氧血症致肺心病患者ET升高，NO减少，缩血管及增殖作用增强，缩血管抑制增殖作用减弱，打破了正常生理条件下ET和NO的动态平衡，导致肺血管收缩反应增强和结构重构，在急性加重期这种失衡明显，缓解期亦存在，这与临床上肺心病患者缓解期亦存在肺血管阻力增高与肺动脉高压是一致的。
1985年邹氏 ［8］ 首先发现TMP能使急、慢性缺氧大鼠的外周血管和肺血管扩张，右心室收缩压和血压下降，NO增加。临床发现TMP能有效降低肺动脉高压患者的肺动脉平均压（PAMP）、肺动脉收缩压（PASP）、肺动脉舒张压（PADP）和肺血管阻力（PVR） ［9～11］ 。黄志宏等 ［12］ 发现，慢性缺氧可致大鼠血浆内皮素（ET）升高，血浆降钙素基因相关肽下降，提示缺氧可能改变了体内ρCGRP/ET平衡，从而导致肺动脉高压的发生和发展。川芎嗪可使ET水平下降，对ρCGRP水平影响不明显，从而可纠正ρCGRP/ET值下降，并可纠正ρCGRP/ET值的失衡，调节肺血管活性起到阻抑肺动脉高压的作用。另有研究发现，慢性缺氧后大鼠肺组织NOS基因的mRNA表达明显降低，而川芎嗪可保护慢性缺氧大鼠肺组织NOS基因的mRNA的表达，从而促进肺动脉血管内皮合成NO及平滑肌生成cGMP，降低mPAP;同时，川芎嗪对正常大鼠NOS基因的表达和cGMP合成均无