点击显示 收起
胎盘是母体与胎儿进行气体交换、供应营养物质、排除代谢产物的器官。胎盘的交换主要取决于胎盘母面与子面的血流灌注情况，胎盘血管形成的障碍，胎盘绒毛毛细血管数目的减少，血管网发育的畸形，血管生成因子表达的异常，均可造成妊娠疾病，如早期流产、妊高征、胎儿发育受限、妊娠糖尿病等，而良好的胎盘血管网则可使胎儿具有稳定健康的生长环境。本文着重阐明参与血管生成的主要细胞因子血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor VEGF）、纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor FGF）、血管肽素（Angipoietin ANG）在胎盘血管生成中的作用和机理及其与胎盘局部的血管舒张因子NO的相互作用。
1 胎盘循环和胎儿生长发育
胎盘形成包括孕母与胎儿之间的广泛的血管网络形成，及子宫与胎盘血流量的显著增高。只有这样才能提供给胎儿良好的生长环境，适合生长发育和代谢的需要。有些因素如遗传因素、多胎妊娠、母亲营养状况、孕母的年龄、产次、周围环境的温度等可影响胎盘的血管生成、胎盘的大小及血流量，从而影响了胎儿氧气和营养的吸收。
人类流产50%发生在妊娠早期，妊娠早期是母儿血液循环的建立时期，是胚胎和胎盘形成的关键时期。Vuorela P ［1］ 用免疫组化的方法分析有早期习惯性流产病人与正常早期终止妊娠的孕妇胎盘蜕膜VEGF、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和Tie-1R、Tie-2R受体的表达。发现在习惯性流产病人滋养细胞VEGF降低，VEGFR-1、VEGFR-2、Tie-1和Tie-2在蜕膜血管内皮表达减弱，蜕膜血管生成障碍，胚胎难以植入。妊高征患者全身血管内皮细胞广泛损伤、胎盘蜕膜部位血管发育不良，蜕膜动脉发生急性动脉粥样硬化，血管管腔狭窄从而严重影响胎盘功能 ［2］ 。形态学检查发现胎儿宫内发育迟缓的病人胎盘外周绒毛树血管发育不全，合体滋养细胞有丝分裂指数提高，脐静脉血流速度低。可见妊娠期胎盘血管发育不良和高阻力可造成严重的妊娠并发症。
2 胎盘血管形成
胎盘血管的生成与生长是提高胎盘血流灌注率的关键。Reynold等 ［3］ 证明在早期妊娠的山羊（山羊妊娠期为145天，早期妊娠是交配后12～30天）在交配后24天，子宫角胚泡种植处比未妊娠子宫角血管结构增多20%，并且形成血管丛。胎盘蜕膜面的胎盘血管密度在整个妊娠期都在持续增长，胎盘子面的血管密度在孕中期保持相对稳定，到孕晚期迅速增长，以满足胎儿生长的需要 ［4］ 。
胎盘血管的生理发展经过血管发生和生成两个时期，在血管发生期间，成血管母细胞分化成血管内皮细胞，在人类受精10～12天显微镜下可看到绒毛内成血管母细胞，血管生成发生在配子移到宫腔21天 ［5］ 。VEGFR-1与VEGF结合促进血管内皮细胞增殖，VEGFR-2与VEGF结合促进血管的腔化。到妊娠12周胎盘毛细血管形成螺旋，扩张形成血窦凸向滋养细胞，约一半的妊娠不能看到这典型的血管生成，但绝大多数能看到血管芽，到妊娠中期，胎盘血管网基本发育成熟，胎盘血管以树状结构从胎盘小叶分支到胎盘绒毛 ［6］ 。
3 胎盘血管生成的细胞因子
现认为参与血管生成的细胞因子大多数参与胎盘血管生成，它们包括VEGF、FGF和ANG家族及其相关受体，而VEGF和FGF是调控胎盘血管生成的主要细胞因子。VEGF能够促进内皮细胞的有丝分裂，产生内皮细胞水解酶，刺激血管的渗透作用，所有这些都是血管生成的关键 ［1～8］ 。在整个妊娠期间，VEGF和VEGFR mRNA在胎儿胎盘组织都有表达。妊娠早期较多表达在胎盘的胎儿面，妊娠晚期VEGF mRNA在胎盘瘤和胎盘胎儿面绒毛间高度表达。妊娠早期VEGF蛋白主要在发育中的绒毛内毛细血管，妊娠晚期VEGF主要在胎盘母面的绒毛和胎盘子面的动脉 ［9］ 。
纯合子小鼠敲除VEGFR-1或VEGFR-2导致胎儿胎盘血管网络形成缺陷（不能构成初始血管床结构），从而使妊娠8天的胚胎死亡，因为血管形成的模式、结构、构造及内皮细胞的形态异常 ［10］ 。同样妊娠11天的纯合子小鼠敲除VEGF基因也是致死性的，可造成心脏、大动脉、主要大血管和外胚层血管网络延迟发育及发育异常。敲除杂合子VEGF基因的小鼠仍然有VEGF的表达，但是表达量明显减 少，使胎儿胎盘的血管生成障碍，胚胎在妊娠11～12天死去。因此不但胎盘胎儿的血管生成完全需要VEGF，而且其表达量的多少对胎盘血管的生成和发育也十分重要 ［11］ 。
在体内外实验中，FGF能刺激子宫动脉、胎盘动脉、内皮细胞增殖。在血管生成的细胞因子中，FGF是仅有的多功能因子，不但促进血管的生成发育，而且促进多种器官组织的发育和分化，如bFGF（FGF-2）是最主要的卵巢血管生成因子，它刺激卵泡及黄体细胞的生长发育，促进黄体产生孕酮。FGF还可以促进胚胎分化，尤其是中胚层的分化。整个妊娠期间均可在胎盘组织测到FGF的表达，FGF在胚胎分化发育和血管生成过程中有极重要的作用，联系着胚胎发育与血管生成的同步性，妊娠早期FGF减少可造成胎盘和胚胎血管发育异常和早期流产 ［12］ 。
VEGF和FGF也参与调节胎盘的血流量，在卵巢切除术后的山羊，雌激素治疗后，子宫内膜的VEGF和FGF mRˉNA表达强烈上调，并且新生血管增多，血流量增加，VEGF和FGF可刺激内皮细胞产生NO（局部的血管扩张因子），形成雌激素诱导下血流量的增加，NO也可调节VEGF和FGF的表达 ［13］ 。
ANG也是胎盘血管生成因子，其主要受体Tie-2在血管内皮细胞，血管肽素2（Angipoietin-2）是Tie-2的拮抗剂，与血管的退化有关，很可能是一个血管生成拮抗因子。血管肽素-1（Angipioietin-1）是Tie-2的激动剂，实验证明当胚胎缺少Angipioietin-1时将造成严重的心血管障碍，在妊娠中期造成胚胎死亡。虽然Angipioietin-1没有刺激内皮细胞增生，但在血管结构的改良，及加强内皮细胞的活性方面有重要作用。与VEGF相同，ANG1主要由近内皮细胞产生，辅助VEGF促进血管生成 ［14］ 。
4 胎盘VEGF和FGF的表达和调控
如前所述，给卵巢切除后的山羊进行雌激素治疗，发现血管内皮细胞VEGF和FGF mRNA的表达提高30%～100%，使内皮细胞VEGF和FGF蛋白提高50%～100%，同时，血管扩张，血流量增加。VEGF和FGF能刺激血管内皮细胞产生NO。He H ［15］ 用免疫沉淀和免疫分析法证实VEGF通过与其KDR受体相互作用后使NO产生增加。VEGF和C-Src（酪氨酸激酶）作用使KDR激活，导致磷酸蛋白激酶活化，使细胞内钙释放，激活NOS而使NO合成与释放。NO又可激活环氧化酶而使前列腺素生成前列环素，它们均可以促进血管扩张和血管通透性作用。在众多生长因子中仅VEGF具有这些特性。同时NO也可通过调节cGMP来调节VEGF的产生。子宫蜕膜的VEGF主要定位在动脉的血管平滑肌上和毛细血管外膜，雌激素受体也定位在蜕膜血管的血管平滑肌上和蜕膜腺体上皮细胞。雌激素与受体结合促进VEGF分泌。雌激素刺激蜕膜腺体上皮细胞产生FGF，调节蜕膜血管的功能。所以，在胎盘血管生成的调节过程中，有两个反馈环路。雌激素作用于蜕膜血管平滑肌细胞和蜕膜腺体细胞细胞核内的雌激素受体，刺激VEGF和FGF产生。VEGF和FGF促进血管内皮细胞的增殖、分裂、渗透和NO的合成（NO合成酶在蜕膜动脉和蜕膜毛细血管的内皮细胞内）。NO作用于血管平滑肌细胞刺激VEGF的产生，同时使血管扩张、血流量增加，建立了一个正反馈机制。在蜕膜和胎盘的毛细血管内皮细胞和外膜之间有同样的正反馈机制，因为外膜表达VEGF，外膜属于血管平滑肌细胞体系，血管的外膜损伤可造成血管内皮细胞的过度增生和血管形态异常 ［16］ 。
5 结论
胎盘健康的血管网络的构成对于胎盘正常的血液循环和胎儿正常的生长发育是极其重要的，低的VEGF和FGF表达，可造成胎盘血管形成障碍，这是胚胎死亡的一个重要原因。不适当的血管生成因子的表达，可造成不孕、流产、胎儿宫内发育迟缓。目前的研究结果使我们相信整个妊娠生理病理过程中胎盘血管生成的调控将成为一个崭新的、极具有临床价值的研究领域。
参考文献
1 Vuorela P，Carpen O，Tulppala M，et al.VEGF，its receptors and the tie receptors in recurrent miscarriage.Mol Hum Reprod，2000，6（3）:276-282.
2 Kingdom J，Huppertz B，Seaward G，et al.Development of the placental villous tree and its consequences for fetal growth.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2000，92（1）:35-43.
3 Reynclds LP，Redmer DA.Growth and microvascular development of the uterus during early pregnancy in ewes.Biol Reprod，1992，47-61.
4 Mayhew TM.Fetoplacental angiogenesis during gestation is biphasic，longitudinal and occurs by proliferation and remodelling of vascular enˉdothelial cells.Placenta，2002，23（10）:742-750.
5 Zygmunt M.Placental circulation:Clinical significance.Early Pregnanˉcy，2001，5（1）: