点击显示 收起
地尔硫通过作用于冠脉血管及末梢血管的血管平滑肌及房室结，抑制钙离子向细胞内流入而显示血管扩张作用及延长房室结传导时间的作用，从而对高血压、心律不齐、心绞痛有效。
1 地尔硫卓艹对高血压的治疗
钙离子拮抗剂被广泛用于临床高血压的治疗已15年。在1989年被WHO/国际社会轻症高血压治疗准则定为一线药物。其降压机制为:通过对钙通道的阻滞作用抑制胞外钙离子的跨膜内流，降低血管平滑肌细胞内游离钙离子而使血管平滑肌松弛，其抗高血压作用主要是由于扩小动脉，降低外周血管阻力所致。钙拮抗剂可降低心肌耗氧量、增加心输出量、逆转高血压患者的心肌肥厚，对缺血心肌也有保护作用。1993年Lennart Hansson等报道，地尔硫与利尿剂、β受体拮抗剂或利尿剂加β受体拮抗剂相比，对防治中风、心肌梗死及其它心血管死亡一样有效。并阐明地尔硫在降低心血管并发症方面较二氢吡啶类钙拮抗剂更有效。其可能机制为其逆转左室肥厚的功能;地尔硫较二氢吡啶类钙拮抗剂相比其交感兴奋性较低，且没有二氢吡啶类钙拮抗剂常有的腿肿、脸红等并发症。地尔硫与噻嗪类利尿剂及β受体拮抗剂相比，其总死亡率及主要心血管事件发生率无明显差异 ［1］ 。在高血压病人伴颅内压升高治疗中，脑血管扩张作用可能是治疗中的一个突出的副作用。主要原因是脑血管扩张作用增加，使颅内压升高，这样治疗可减少脑血流灌注压。Teruyasu等报道地尔硫可以充分控制血压但很少导致脑血管的扩张。这种特性使地尔硫成为高血压伴轻度颅内压升高患者的理想药物，也是最为安全的药物 ［2］ 。
2 地尔硫卓艹对室上性心律失常的治疗
以安慰剂为对照的双盲临床对照试验结果证明地尔硫适用于阵发性室上性心动过速有效率86.4%以上，快速房颤、快速房扑有效率87.2%以上。目前地尔硫及其它房室结阻滞剂在大多数病人作为控制室率的一线药物使用 ［3］ 。其治疗心率失常的机制为:通过抑制钙离子内流使4相自动除极斜率下降，有抑制窦房结及房室结自律性抑制房室结传导性，但对房室旁路无明显抑制作用;抑制心房电刺激引起的室上性快速心律不齐;此外尚有扩血管及轻度负性肌力作用。
Norrapol等报道房颤并快速室率的病人静脉注射地尔硫加地高辛，较单独静脉推注地尔硫对室率控制更有效且波动小 ［3］ 。Stefan H Hohnloser等对此亦作了相应报导 ［4］ 。国内地尔硫协作组对静脉应用地尔硫控制心房颤动快速心室率的安全性及有效性评价研究显示，静脉地尔硫10mg静脉推注后10～15mg/h维持静脉输入对房颤快室率的控制安全、有效，可用于国人房颤，包括中、重度的心力衰竭患者 ［5］ 。向晓平等比较了静脉注射地尔硫、美托洛尔和毛花甙C控制心房颤动快速心室率的疗效结果表明，静脉注射地尔硫（96%）、美托洛尔（92%）和毛花甙C（77%）控制心房颤动快速心室率均有效;毛花甙C起效慢，心率下降幅度小，当交感神经处于高度兴奋时，毛花甙C的疗效不佳。地尔硫直接抑制房室结细胞钙通道，增加房室结的隐匿传导，延长房室结有效不应期从而降低心室率;其负性变力作用比β受体阻滞剂和维拉帕米弱，也不诱发支气管痉挛。试验中12例心功能2级患者用药后LVEF增加，尤其对风心病二尖瓣狭窄的患者明显，其机制可能为用药后心室率减慢左室舒张期充盈增加，肺循环淤血减轻，心功能得到不同程度改善有关。同时地尔硫的钠利尿作用使心脏后负荷减轻，部分抵销了负性肌力作用 ［6，7］ 。
3 地尔硫卓艹对缺血性心脏病的治疗
钙离子拮抗剂抗心肌缺血的机制:（1）通过阻止钙内流直接对缺血心肌的保护作用。（2）直接抑制心肌收缩力降低总外周阻力，减轻射血阻抗因而降低心肌耗氧量;亦能对抗心房起搏所增加的耗氧量;还可以使心肌利用更少的氧而作同样的功，即提高心肌的做功效率。（3）钙拮抗剂为目前最强的冠脉扩张药，对冠脉中的大输送血管及小的阻力血管均有扩张作用;特别能使狭窄部位的冠脉阻力降低，增加缺血远端的灌注;还能增加侧支循环，增加缺血区心肌供血。（4）钙拮抗剂舒张大的冠状动脉使血流速度增加，管壁切应力与血液粘性改变，刺激血管内皮细胞合成并释放内源性EDNO，再弥散到附近血管加强钙拮抗剂的直接扩张血管作用。
与β受体相比其优越性表现在:（1）β受体阻滞剂禁用于心肌缺血伴哮喘的患者;钙拮抗剂不仅适用，还可以松弛支气管平滑肌。（2）β受体阻滞剂增加冠脉阻力，对冠脉痉挛引起的心肌缺血，可加重缺血;而钙拮抗剂确有强大的扩张冠脉作用，增加心肌供血。（3）β受体阻滞剂抑制心肌作用较强，加之收缩外周血管增加心脏后负荷使用不慎易诱发心衰;钙拮抗剂抑制心肌作用较弱由于外周血管扩张降低射血阻抗以及血压下降反射性加强心收缩力，可增强心脏泵血功能。（4）钙拮抗剂扩张外周血管适用与外周血管痉挛性疾病，心肌缺血伴外周血管痉挛忌用β受体阻滞剂。Erwin等随机双盲比较静脉给药地尔硫与硝酸甘油治疗不稳定心绞痛的试验结果表明地尔硫组顽固性心绞痛及心梗发生率明显降低，服药期间无症状存活率高，心率血压乘积明显下降。两组之间心动过缓的发生无明显差异，说明静脉应用地尔硫与硝酸甘油相比明显降低缺血事件，在不稳定心绞痛病人可安全应用。以往研究报道心痛定治疗心梗发生率高可能与其血压下降反射性引起心动过速有关，地尔硫明显降低心率血压乘积可能为其效果优于心痛定的原因。与地尔硫不同硝酸甘油在心率增快的同时血压下降，因此不明显改变心率血压乘积 ［8］ 。
国内地尔硫协作组报导，有些不稳定性心绞痛患者对硝酸甘油疗效不佳，出现反射性心率加快，用药时间延长后会出现耐药性。此时，应用地尔硫既能减慢心率及降低血压，从而降低心肌耗氧量，解除冠状动脉痉挛，又不存在硝酸甘油的耐药问题。对于缓解不稳定性心绞痛具有一定疗效，可用于硝酸甘油疗效不佳者。对于符合用药指征的患者的血压，心率在安全范围内明显下降，可降低心肌耗氧量。正确适量给药，不会发生明显的与药物相关的副作用。有研究显示，静脉注射后持续静点地尔硫能使心绞痛发作次数明显减少，心绞痛发作时间缩短。还使心电图ST-T变化得到一定程度改善，但T波恢复不如ST段明显 ［9，10］ 。
DAISY研究显示不稳定心绞痛病人静脉使用地尔硫与硝酸甘油相比，降低短期及1年心血管事件的发生率。在使用组织重组纤溶酶原激活剂的患者，地尔硫降低梗塞面积且增加区域功能的恢复，并在35天的随访过程中减少了血管重建的需要。心梗溶拴后地尔硫抗缺血的可能机制为:由于内皮损伤、冠脉痉挛或两者兼而有之，使动脉斑块破裂，导致顽固性心肌缺血及再梗。在此情况下由于其强大的抗痉挛作用及通过其血液动力学、减慢心率及抗血小板聚集作用而介导的减轻切应力的作用，地尔硫可发挥其有益的作用 ［11］ 。在钙离子拮抗剂中二氢吡啶类，如心痛定，对血管的选择性比心脏大得多，由于血管扩张、血压降低激活压力感受器因而兴奋交感神经系统，尽管在长效制剂此副作用不明显，但确可引起反射性引起心动过速。在非二氢吡啶类钙离子拮抗剂中，维拉帕米及地尔硫对心肌及其心脏的传导系统有较强的作用，因此具有抗心律失常及负性肌力作用，同时具有一些扩血管作用。因此只要注意避免维拉帕米及地尔硫应用于具有房室结不应性的病人，如病窦综合征、地高辛中毒及预激综合征以及已有心室功能受损的病人，避免严重的心动过缓及心衰，它们在心绞痛的治疗方面是有效的。
地尔硫已应用很长时间，80年代发现其在稳定及不稳定心绞痛治疗的疗效至少与β受体阻滞剂相同。至少有25个随机对照试验研究了钙离子拮抗剂对急性心梗的治疗，在这些试验中有4试验包括3100个病人使用了地尔硫。有一项研究显示，地尔硫在非Q波心肌梗死病人降低14天后的再梗率，但并不影响死亡率。长期多中心地尔硫心梗后研究报道，在第一年的治疗中地尔硫组9%病人死于心源性原因或其它部位梗死，对照组为15%。然而，地尔硫组有左室功能不全的病人预后较对照组差。这些研究大部分完成于溶栓剂或血管成型术广泛应用于急性心梗治疗之前。此两项治疗结合β受体阻滞剂或钙 离子拮抗剂均能显著改变联合治疗的预后。再灌注的存活心肌与坏死或瘢痕的心肌不同，瘢痕组织产生的心律失常很可能会影响阻滞剂防止恶性心律失常。溶拴或血管成型术亦能确实改变钙离子拮抗剂的效能，因为此治疗至少调整了钙离子拮抗剂的一些作用机制，如心肌收缩力及氧需求，因此影响冠状血管的反应性及管径，并调节内皮功能。所有这些相互作用意味着在这个全新的治疗背景下需要再检验钙离子的作用。
William Boden等报道，地尔硫虽不降低急性心梗溶栓后6个月随访的心源性死亡、非致死性再梗或顽固性缺血的最终出现，但它确实降低非致死性心源性事件特别是心肌血管重建的发生 ［11］ 。尽管该发现并不是决定性的，但对重新辩论钙离子拮抗剂在新的”开放”梗死相关冠脉心肌缺血事件二期预防将是有用的。该发现说明:大多数用于心梗二期预防药物（β受体阻滞剂、长效二氢吡啶钙拮抗剂、维拉帕米及地尔硫）及比较这些药物的研究，将不得不在具有开放动脉、较好心室功能及较少致心律失常的缺血或瘢痕组织的病人中重新展开 ［12］ 。
参考文献
1 Hansson L，Hedner T，Lund-Johansen P，et al.Randomised trial of efˉfects of calcium antagonists compared with diuretics and（beta-blockˉers）on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension:The Nordic.The Lancet，2000，29;356（9227）:359-365.
2 Teruyasu Hirayama，Teruyasu Hirayama，Oichi Katayama，et al.对照研究-钙离子拮抗剂地尔硫对高血压伴轻度颅内压升高的控制试验.Neurological Research，1994，16.
3 Wattanasuwan N，Khan IA，MetaNJ，et al.Acute ventricular rate control in atrial fibrillation:IV combination of diltiazem and digoxin vs IV diltiˉazem alone.Chest，2001，119（2）:502-506.
4 Hohnloser SH，Kuck KH，Lilienthal J.Rhythm or rate control in atrial fibrillation-Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation（PIAF）:A randomised trial.The Lancet，2000，25;356（9244）:1789-1794.
5 地尔硫协作组.静脉应用地尔硫控制心房颤动快速心室率的安全性及有效性评价.中华心律失常学杂志，1998，2:7-9.
6 向晓平.静脉滴注地尔硫，美托洛尔和毛花甙C控制快速心房纤颤心室率的疗效和安全性的比较.中华心血管病杂志，1995，23，11-13.
7 谭慧琼，宋有成.静脉滴注地尔硫，与毛花甙C控制快速房性心率失常心室率即时疗效和安全性的比较观察.中华心血管病杂志，1999，27，357-359.
8 Erwin J A M Gobel et al.Randomised，double-blind trial of intraˉvenous diltiazem versus glyceryl trinitrate for unstable angina pectoris.THE LANCET，1995，346，1653-1657.
9 地尔硫协作组.静脉滴注地尔硫治疗不稳定心绞痛临床疗效和安全性观察.中国介入心脏病学杂志，2000，8，27-28.
10 胡大一，崔亮.静脉滴注地尔硫治疗不稳定性心绞痛临床疗效观察.中华心血管病杂志，1998，26，203-205.
11 Boden WE，van Gilst WH，Scheldenatert RG，et al.Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents:A randomised placebo-controlled trial.Incomplete infarction Trial of European Reˉsearch Couaborators Evalluati
ng Prognsosi Post-Thrombolysis（INTERˉCEPT）.Lancet，2000，20;355（9217）:1751-1756.
12 Clive Rosendorff.Calcium antagonists and secondary prevention of myˉocardial infarction The ancet，2000，20;355（9217）:1738-1739.
作者单位:121001辽宁锦州解放军第205医院内四科