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首页合作平台在线期刊中华中西医杂志2004年第5卷第19期综述

正电子发射断层显像在脑部疾病诊断和研究中的应用

来源:INTERNET
摘要:【摘要】本文在简介正电子发射断层显像(PET)原理和主要应用的基础上,综述了PET在脑部疾病(包括癫痫、帕金森病、老年痴呆、肿瘤、脑血管病和脑创伤等)诊断和治疗评估中的应用,及其对大脑正电子发射断层显像(PositronEmissionTomography)简称PET,是一种先进的医学影像诊断技术[1]。20世纪70年代初,美国的......

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  【摘要】 本文在简介正电子发射断层显像(PET)原理和主要应用的基础上,综述了PET在脑部疾病 (包括癫痫、帕金森病、老年痴呆肿瘤、脑血管病和脑创伤等)诊断和治疗评估中的应用,及其对大脑正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography)简称PET,是一种先进的医学影像诊断技术 [1]。20世纪70年代初,美国的华盛顿大学、蒙特利尔(Montreal)神经研究所和加州大学洛杉矶分校等研制出了现代PET的雏形。80年代初发现PET可以无创、直观地对大脑皮层功能区进行定位,从而奠定了它在神经影像学中地位,被誉为“揭示人脑奥秘的窗口”。此后,PET对心脏、脑部疾病和恶性肿瘤的诊断价值获得了普遍的认同 [2,3]  。1998年以来,许多西方国家开始将PET检查逐项纳入医疗保险,从而使得PET走出了少数大学和研究机构的“象牙塔”,走向了广泛的临床应用。

    1 PET的基本原理和主要应用

    1.1 PET的基本原理 PET是发射计算机断层(Emission Computed Tomography,ECT)技术的一种,另一种为单光子发射计算机断层(Single Photon Emission Computed Tomography,SPECT),二者都利用同位素示踪原理进行显像。PET利用的是发射正电子的同位素,如 11  炭( 11  C)、 13  氮( 13  N)、 15  氧( 15  O)和 18  氟( 18  F)等。正电子发出后很快与负电子碰撞,发生“湮没”辐射,能量转化为两个方向相反的光子。PET技术的基础就是对这种成对光子的“符合(Coincidence)”检测,“符合事件”的多少可以反映核素在局部的密集程度。

    通过将发射正电子的核素标记在特定的代谢物或药物上,PET可以从体外无创、定量、动态地观察它们进入生物体后的生理、生化变化,从分子水平洞察其在正常或有病个体内的分布和活动。通过使用不同的标记药物,PET可以测量组织的葡萄糖代谢活性、蛋白质合成速率以及受体的密度和分布等。因此,PET被称为“活体生化显像”,也称“分子成像”。例如, 18  F-脱氧葡萄糖( 18  FDG)是目前最常用的PET药物,可以反映组织对葡萄糖的需要量,从而用来测定脑代谢、判断心肌存活以及诊断各种恶性肿瘤等。

    1.2 PET的主要优势 与X线计算机断层(CT)和磁共振成像(MRI)比较,PET在显示病变的功能、代谢和受体改变等方面具有优势。因为病变的这些改变往往早于形态学改变,故PET可以早期诊断疾病,发现亚临床病变,并可早期、准确地评价治疗效果。PET显示的病变组织往往与正常组织对比明显,较容易从复杂的或治疗后发生变化的结构中分辨出病灶,对于残存或复发病灶的判断具有优势。当然,CT和MRI等在空间分辨和解剖结构显示方面具有优势,与PET显示的病变信息是互补关系,相互比较和融合可为临床提供更多帮助。新的PET/CT技术正是在这一概念基础上发展起来的。

    与SPECT比较,由于PET是对成对光子的符合检测,不需要使用厚重的铅制准直器来确定方向,使得其信息采集效率、空间分辨能力和定量分析能力明显提高。同时,与SPECT药物多用重金属(如 99m  Tc)标记不同,用碳、氮、氧和氟等标记的PET药物更符合生理,能够更准确地反映机体各种生化改变。

    磁共振波谱成像(MRS)也是一种功能显像技术,可以显示体内化合物或外来药物在组织内(特别是在脑内)的分布,主要优点是便于与解剖显示极佳的MRI图像融合。然而,PET检测药物分布细微变化的灵敏度远高于MRS。例如研究大脑的神经递质和受体的改变,用PET可以检出10 -12  摩尔浓度的变化,而MRS的检测能力只有10 -3  摩尔浓度,相差10亿倍。

    1.3 PET的主要临床应用 目前,PET的临床应用虽然刚刚起步,但在肿瘤、心脏和脑部疾病等方面已显示出了极大的潜力。PET已用于早期发现肿瘤的原发、转移和复发病灶,鉴别肿瘤和瘢痕坏死组织,在肿瘤分期、恶性程度分级和疗效判断等方面,也都有显著的优势。FDG PET对肺癌、头颈部肿瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、结直肠癌、食道癌、乳腺癌和卵巢癌等的诊断准确性可达约90%。因PET检查而改变治疗方案的可达40%。在心脏疾病方面,PET是了解冠心病心肌缺血状况、评价心梗后心肌是否仍然存活的“金标准”。PET脑显像也有多方面的应用价值,能够解决许多现有影像检查(如CT、MRI等)解决不了的问题。

    1.4 PET的科学研究价值 在科学研究上,许多从分子水平对生命现象和疾病的认识都可以用PET直观地显示出来。PET是无创地反映活体内与疾病相关的细致的生化变化的最好方法,还能从体外显示药物在人体的作用部位和效果,以及无创地检测人体基因的表达状况和基因治疗效果等。因此,PET将成为分子生物学、分子遗传学、分子药理学等新兴基础学科与临床医学之间的最好桥梁,能够把基础学科的最新成就迅速转化到临床实际应用中去。

  2 PET在脑部疾病诊断和治疗评估中的应用

    PET在脑部疾病中的应用较早,对癫痫、帕金森病、老年痴呆、肿瘤、脑血管病和脑创伤等的诊断和治疗评估均有一定的价值。其中对于难治性癫痫病灶的术前定位,在美国等西方国家已被纳入医疗保险。

    2.1 癫痫 [4]   癫痫是一种因神经元过度放电而导致的短暂性脑功能异常疾病。对于药物治疗无效或耐药的难治性癫痫,可以选择手术治疗。手术适应症是癫痫灶的部位明确、范围局限,且不能位于视、听、语言、运动等重要的皮层功能区。对癫痫灶精确的定位可以帮助临床判断是否适合手术,明确手术切除的部位和范围等。现有的脑电图对于癫痫的诊断帮助很大,但定位不够精确,不足以指导手术治疗。CT和MRI可以帮助除外肿瘤和其它病变引起的继发性癫痫,也可能在晚期见到一些皮层萎缩和硬化表现,但无法早期、直接显示癫痫病灶。而PET可以从血流灌注、代谢和受体分布等多个角度显示癫痫灶的一些特征性改变。目前,用PET定位癫痫灶,主要利用其发作期代谢增加,而发作间期相应减低的特点。以 18  F-FDG作为示踪药物的PET显像,通过描绘脑皮层的代谢图,结合对发作规律和临床表现的分析,可以帮助明确癫痫灶的部位,从而指导治疗方案的选择。然而,FDG PET很难捕捉发作期代谢增高的表现,这主要是因为 18  F-FDG需要较长的时间进行分布。曾有患者在发作后即刻注射 18  F-FDG,半小时后采集图像,仍为发作间期表现。如果仅用发作间期皮层代谢减低作为定位依据,则往往不够准确。因为除病灶累及皮层代谢减低外,病灶周围及相关的神经投射区域可能也会有继发性代谢减低。而且,皮层代谢减低并非癫痫灶的特异表现,也可能由脑外伤、脑血管病、良性和低恶性肿瘤等病变引起。因此,FDG PET提供的各皮层区域代谢改变信息不能单独作为癫痫诊断和定位的依据,需密切结合临床和其它检查方法。有人提出将发作期SPECT血流灌注显像与发作间期PET代谢显像相结合来定位癫痫灶,发现具有很好的效果,无论是对颞叶癫痫,还是对颞叶外癫痫,定位准确性都超过90%。

    PET还可以帮助探讨癫痫的致病机制,通过显示与癫痫相关的受体或神经传递等的变化,可以更特异、更准确地定位癫痫灶。例如,通过显示苯二氮受体的改变可以定位癫痫灶,且较FDG显示的部位更精确。在硬化组织中单胺氧化酶B(MAO-B)的含量增加,因此对已开始出现硬化的癫痫患者,可以用 11  C-deprenyl显示硬化区域。此外,用 11  C-carfentanil研究发现,颞叶癫痫患者同侧阿片受体水平上调,可能是大脑本身为了限制癫痫发作扩散的继发表现。

    2.2 帕金森病 [5]   帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病,临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征,病理学表现为黑质多巴胺能神经元受损以及黑质-纹状体通路变性。当黑质多巴胺能神经元缺失达50%、纹状体内多巴胺含量降低80%以上时,以基底节为中心的直接和间接多巴胺能回路失去对运动平衡的调节功能,患者出现临床症状。

    PET可以从不同层次、不同角度早期、定量地显示相关的病理生理改变。例如,用 18  F-多巴等可于临床前显示多巴氨能神经传递受损的情况,用 18  F-FP-CIT等可以显示多巴胺转运蛋白受损情况,而用

11  C-甲基螺派酮等可以反映D2受体代偿增加。PET已逐渐成为PD诊断和研究的最佳选择。通过系列观察

多巴胺能神经元受损情况,PET可以准确可靠地显示PD的进程,从而作为重要的终点评估手段,用于可延缓疾病进程药物的临床试验评估。例如,将多巴胺合成细胞移植到纹状体是治疗PD的方法之一,利 用 18 F-多巴显像,可以清楚地观察到移植成功时多巴摄取显著增加 [6]  。

    2.3 老年痴呆 [7]   通过显示大脑皮层和皮层下核团的血流和代谢改变,PET可于临床前提示阿尔次海默病(Alzheimer’s disease,AD)。早期AD表现为双顶叶代谢减低,后来逐渐累及双侧颞叶和额叶,但感觉、运动、视觉等基本功能皮层和基底节核团、小脑的功能得到保留。一般表现为双侧对称受累,但也有左、右半球不对称的情况。大脑皮层代谢降低的严重程度与认知功能损害的程度相关。在没有临床症状时,PET图像已能检测到异常。PET对家族性AD的发病有预测价值。此外,针对AD尸检患者病变区域有淀粉样物质斑块沉积的特点,Klunk等 [8,9]  找到一种可以与之结合的分子,称为Pittsburgh Compound B,用正电子核素标记后,可以在斑块区浓集,从而对AD进行特异的“活体病理显像”。这一发现,不仅对AD的诊断和鉴别具有很大的意义,对相应的治疗药物开发也将产生很大影响。

    PET还可以帮助鉴别AD与其它类型的痴呆。脑血管性痴呆多按脑动脉供血区域出现代谢减低。具有多形性,左右不对称。既可累及皮层,也可累及皮层下核团和小脑。临床上常有高血压和动脉硬化,且随着脑血管病的反复发作而逐渐恶化。CT、MRI也常有脑血管病相关的表现。额颞叶性痴呆,如皮克病(Picker’s disease)以额叶、颞叶皮层萎缩为特征,临床上很难与AD鉴别。然而PET表现与AD不同,主要累及两侧额叶和颞叶前部,呈对称性代谢减低。其它类型痴呆的PET表现也往往各有特点。30%的帕金森病患者可能最终发展为痴呆,FDG PET表现为广泛的皮层代谢减低,但多有基底节受累。针对帕金森病的 18  F-多巴、 18  F-FP-CIT和 11  C-甲基螺派酮显像也有助于鉴别。亨廷顿病患者的痴呆严重程度与其额、顶叶的代谢降低有关,但早期往往先累及尾状核和壳核,然后才逐渐弥漫发展至皮层。正常压力脑积水也可以出现痴呆,PET表现为脑室结构增大,皮层代谢弥漫减低,局灶病变少见。慢性酒精中毒引起的痴呆主要累及枕叶、额叶前部和小脑皮层,这些区域正是γ-氨基丁酸(GABA)受体富集的区域,相应的受体显像可能也会有异常。

    2.4 肿瘤 [10]   与CT和MRI比较,用 18  F-FDG作为显像剂的PET对颅内肿瘤病灶的检出并不具有明显的优势。这是因为神经细胞也具有较高的糖代谢活性,使得正常大脑皮层、皮层下核团和小脑也具有较高的 18  F-FDG摄取,从而影响病灶的检出。然而,对脑恶性胶质瘤的研究发现,肿瘤相对于皮层摄取的高低与肿瘤分级有关:Ⅲ~Ⅳ级的高恶性胶质瘤往往等于或高于皮层摄取,而Ⅰ~Ⅱ级的低恶性胶质瘤低于皮层摄取。通过明确肿瘤的代谢活性推断相应的恶性程度,结合对病变累及部位和范围的分析,则可以帮助判断患者的预后。

    对于高恶性肿瘤,FDG PET还可用于评估治疗效果,鉴别残存、复发和坏死、纤维化组织,以及显示复发肿瘤从低恶性向高恶性的转化。但对于恶性程度较低的肿瘤,单凭FDG图像有时也很难鉴别,结合CT、MRI或将图像融合后分析可能会有所帮助。另一方面,虽然放射性坏死灶一般表现为代谢减低,但如果伴有肉芽组织形成,也可以浓集FDG,这时须结合病史、其它影像检查以及对类固醇激素的治疗反应等进行综合判断。此外,PET可以帮助确定最佳的活检部位,以提高活检的准确性。对于脑转移瘤或怀疑为转移瘤的患者,FDG PET全身显像非常便于寻找肿瘤原发灶,以及明确肿瘤的全身转移情况。

    鉴于FDG PET对脑肿瘤病灶检出能力的不足,又研制了多种不同原理的PET药物,包括 11  C-蛋氨酸、 18  F-乙基酪氨酸和 18  F-胆碱等。这些药物在正常脑组织中的摄取很低,因此更有利于病灶的检出和病变范围的显示,对于肿瘤残存和复发病灶的判断也更加准确。然而,这些药物往往不能反映肿瘤的恶性程度。

    2.5 脑血管病 [11]   通过使用不同原理的示踪剂,PET可以提供血流灌注( 15  O-H 2 O, 13  N-NH 3 )、血容量( 15  O-CO)、氧代谢( 15  O-O 2 )和糖代谢( 18  F-FDG)等不同信息,从而帮助研究和分析脑血管病的发生、发展过程。在临床上,PET主要是作为CT、MRI的补充手段,在检测半暗带(ischemic penumbra)和治疗评估方面具有一定的优势,对于判断脑血流储备和预后也有一定的价值。

     15  O-H 2 O显像是脑血流灌注显像的金标准,这是因为它在脑组织中的摄取量相当高,又不参与代谢,稳定性好,且半衰期短,利于短时间内多次检查比较。也可以 15  O-CO 2 作为血流灌注显像剂,因其吸入体内后 15  O很快转至水分子上成为 15  O-H 2 O。 13  N-NH 3 常用作PET心肌灌注显像剂,也可以用于脑,且具有生产成本低的优点。但 13  N-NH 3 可参与组织的代谢,因此用于反映血流灌注时,只用注射后15min内的图像。在脑血管病的不同阶段,脑血容量(CBV)会有所变化,可以用 15  O-CO来显示,因为CO与血红蛋白结合紧密,仅分布于血管内。脑氧代谢率(CMRO 2 )的测量可以通过吸入 15  O-O 2 来实现,还可以测量氧提取率(OEF)。临床最常用的还是用 18  F-FDG反映的脑葡萄糖代谢情况,定量研究时可以测量脑葡萄糖代谢率(CMRGlu)。此外,还可以进行脑受体显像,研究脑血管病引起的受体改变。PET临床研究提示,在脑血管病早期,特别是在一过性脑缺血(TIA)病灶和半暗带脑组织中,OEF和CBV可能增加;如果缺血进一步发展,则CBF、CMRGlu和CMRO 2 均降低;梗死或出血时,则相应区域出现放射性缺损。文献报道,CBF<12ml/(100g·min)和CMRO 2 <65(mol/(100g·min)可导致不可逆损伤,而CBF在12~25ml/(100g·min)之间为半暗带。此外,有研究认为,苯二氮受体可以反映存活组织,因此可以用反映此受体表达的 11  C-FMZ来评价半暗带。对多项参数进行共同分析,更有利于明确半暗带。临床也常用负荷药物,如乙酰唑胺等,来扩大正常与异常供血区的对比度,以提高检测灵敏度,并判断脑血流储备。

    2.6 脑创伤 [12]   不同影像技术对于脑创伤具有不同方面的价值。CT对于判断骨折、颅内出血和其它结构改变具有明显优势,可以及时判断病人是否需要进行手术治疗。而且,CT检查相对比较方便,不仅时间短,而且具有较好的价效比。因此,CT是脑创伤后最初24~48h治疗处理时影像诊断的首选。MRI也是解剖成像,对于显示脑组织损伤的灵敏度和准确性优于CT,但如果已带上了具有铁磁性的生命支持和监测设备,则不能进行检查。PET等功能成像技术能够提供CT、MRI等不能显示的信息,主要是指创伤后很快形成的缺血性病变(Ischemic lesions)。发现这些缺血性 病变并阐明其临床和病理生理意义,对于分析脑创伤的累及范围和受损程度有很大的帮助。PET提示的病变范围往往大于CT和MRI。对于临床有症状,而CT、MRI无异常发现的脑创伤病人,PET往往有所发现。此外,PET显示的一些功能代谢信息能够提示病变是否为可逆性损害,从而帮助判断预后,并指导选择最佳治疗方案,以防止进一步损害。

    3 PET对于研究大脑和脑部疾病的价值

    3.1 脑发育研究 [13]   从出生到成人,大脑各方面功能逐渐完善,其组织结构也在逐步发生改变。利用PET,可以通过分析葡萄糖代谢变化等研究这一过程。5周以前的婴儿,葡萄糖代谢较高的区域主要为感觉运动皮层、丘脑、脑干和小脑。3个月以后,基底节区的糖代谢率逐渐达到丘脑的水平,顶叶皮层的代谢也逐渐增加,而额叶等与情感、思维相关的皮层仍相对较低。8个月~1岁时,脑代谢的分布模式基本与成年相同。这种改变与相应的功能发展非常一致。新生儿的行为主要局限于吸吮、抓握等脑干反射,以及感觉、运动等基本皮层功能,3~4个月开始出现有意识的、协调的肢体运动,8~9个月开始发展认知活动。

    虽然1岁小孩大脑皮层的糖代谢模式已与成人相当,但代谢率较低,直到2岁才开始达到成人水平。2岁以后脑代谢率仍继续升高,约9岁时达到高峰,然后逐渐下降,约20岁时达到一个稳定状态。从出生到成人,脑干的代谢率变化不大。3~10岁时大脑皮层的高代谢率与解剖研究中的发现是一致的—在此阶段,神经细胞有更多的树突状连接,额叶血管的密度也更高。

    3.2 脑功能定位 [14]   确定脑功能活动与认知活动的关系一直是神经心理学家研究的重要方向。早期主要靠研究神经功能受损的病人,后来开始使用电生理的方法,但定位欠精确。80年代初发现PET可以无创、直观、精确地对大脑皮层功能区进行定位,曾被誉为“揭示人脑奥秘的窗口”。

    通过给予视觉、听觉、肢体运动和思维活动等方面的刺激,PET可以通过探测脑血流和代谢的改变,来显示那些被激活的神经细胞,并以血流或代谢图像的形式显示出来。这种激活实验研究可以扩展用于各种神经精神疾病研究、治疗药物研究以及传统中医理论研究等。例如,在针刺穴位时,可以观察到人脑局部血流、葡萄糖代谢和氧消耗等的改变,表明针刺效应与中枢神经系统的调节有关。

    3.3 神经传递和受体研究 [15~18]   神经系统可以通过神经递质传递信息。神经递质多在神经元中合成,然后储存于突触前的囊泡中,在信息传递的过程中释放进入突触间隙,作用于突触后膜,对下一个神经元产生影响,并最终形成生理效应。神经受体是能特异地与神经递质或其它配基相结合的大分子蛋白质,它与神经递质的结合具有特异性,并有一定的饱和度。利用正电子核素标记神经递质的前体或者受体的特异配基,可以研究神经传递,以及神经受体的生理状况和病理改变。目前,已用PET研究的神经递质和受体包括胆碱类、单
胺类(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等)、氨基酸类和多肽类等(见表1)。它们对于探讨神经系统的各种生理活动和病理机制发挥了重要的作用,部分已开始用于神经系统疾病的临床诊断和治疗评估研究。

  3.4 精神疾病研究 [19]   PET可以提示精神疾病在血流、代谢、神经受体和神经传递等方面的异常。利用 18  F-FDG,已证实情绪异常疾病与前额皮层代谢有关。其中抑郁症患者相应区域皮层血流和代谢减低。精神分裂症患者前额皮层血流和代谢亦减低,且在完成记忆性任务时,血流减低更加明显。强迫症患者丘脑的血流增加,基底节核团代谢增高,而前额腹侧皮层代谢减低。且在药物或心理治疗临床有效时,代谢活性会有所恢复。通过神经受体显像发现,情绪异常疾病有血清素(5-羟色胺)神经传递功能失常,而精神分裂症患者多巴胺能神经传递系统中D2受体上调,这些均与尸检结果一致。此外,利用PET还发现精神疾病与肽类 神经递质(如P物质)有关。总之,PET可以无创显示精神疾病的各种脑生理异常,不仅可以协助诊断,对于治疗评估和药物研究也都具有一定的价值。

    3.5 成瘾与药物依赖研究 [20]   药物滥用(Drug abuse)是一个重要的公共卫生问题,目前尚无绝对有效的治疗方法。许多观念上的进展,如将成瘾看作脑部疾病等,均来源于影像技术在药物滥用研究中的应用。PET对于主要成瘾药物,如可卡因、甲基苯丙胺、亚甲基二羟甲基苯丙胺、酒精、鸦片制剂、烟草、大麻和吸入剂等的研究均有帮助。尽管不同成瘾药物的机制不同,但都有一个共同特点,即突触多巴胺的升高,这也是引起强烈欣快感的主要原因。脑多巴胺能系统是大脑激励系统的核心,也是药物滥用研究的主要分子靶。对于多巴胺能神经末端的改变,可用多种PET示踪剂来显示突触前后的各种改变,包括多巴胺转运蛋白、单胺氧化酶A和B、多巴胺受体D1和D2等(见表1)。除多巴胺能系统外,其它神经递质也起着各自不同的作用,已开始用相应的PET示踪剂进行研究。此外,直接标记各种对抗成瘾与依赖的治疗药物进行PET显像,对于其药代动力学和药效学研究也非常有意义。

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  作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院PET中心

作者: 朱朝晖 2005-5-30
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