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1 资料与方法
1.1 一般资料 自2000年1月～2002年1月共登记符合以上条件的患者136例，拉米夫定组68例，其中HBeAg阳性40例，对照组68例，两组具体数据见表1，其基础ALT、Child-Pugh分级、年龄、性别等均无显著差异。
1.2 方法 根据1995年第五次全国传染病寄生虫病会议诊断标准诊断，血清定量PCR法测定HBV DNA阳性的肝硬化失代偿期患者，年龄16～65岁，Child-Pugh分级在B和C级，排除标准:血清胆红素>5mg/dl、血清HCV或HDV阳性、血小板计数<3万/μl或中性粒细胞计数<500/μl、因门静脉高压行外科手术治疗者和原发性肝癌患者。以随机数字表法分为拉米夫定治疗组和对照组。治疗组服用葛兰素威康公司生产的拉米夫定片每日100mg。对照组服用江苏镇江市第三制药厂的复方益肝灵片，每日3次，每次4片。治疗开始每2周检查一次血液细胞学、血生化和凝血酶原时间。1月后每4周检测一次。每隔8周ELISA法检测血清乙型肝炎免疫标志和定量PCR法测定HBV DNA。持续服药随访2年以上，在此期间发生排除标准的事件者退出试验，其他事件则继续试验。
1.3 统计学方法 Students t检验和χ 2 检验，生存率采用寿命表法计算，两组间显著性检验用logrank检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 患者的随访情况 24周以内拉米夫定组5例退出试验;对照组4例退出试验，2例死亡。至52周期间拉米夫定组死亡7例，2例退出试验;对照组2例退出，15例死亡。至104周期间拉米夫定组死亡8例，3例退出;对照组18例死亡。治疗组中位随访时间96周（17～161周），43例随访104周以上。对照组中位随访时间96周（17～161周），27例随访104周以上。
表1 入选患者的基础指标（略）
2.2 乙肝病毒学 治疗组52周时6例发生HBeAg/HBeAb血清转换（6/30，20.0%）。43例（77.8%）HBV DNA转阴，但52周以后13例转阳性（31.0%），ALT反跳，其中3例因血清总胆红素大于5mg/dl而退出，7例因并发症或肝衰竭死亡，3例继续服药至104周以后。对照组1例HBeAg转阴，HBV DNA无转阴。详见表2。
2.3 生存分析 一年生存率拉米夫定组为89.7%，对照组为75.0%，差异不显著;两年生存率分别为77.9%和48.5%，差异有显著性，P<0.05。
2.4 生化指标 服用拉米夫定24周即出现血清ALT和胆红素下降，白蛋白升高，维持到52周。到104周疗效减弱。见表3。
2.5 肝硬化并发症 随访结束时拉米夫定组原发性肝癌发生率8.8%（6/68）;对照组原发性肝癌发生率23.5%（16/68），两组比较P<0.05。拉米夫定组上消化道出血发生率11.8%（8/68例），对照组26.5%（18/68例），P>0.05。两组发生自发性腹膜炎各2例。
2.6 安全性及不良反应 应用拉米夫定期间发生乏力、恶心、腹泻、皮疹、肌痛、病毒性上呼吸道感染等，但能耐受;血小板或中性粒细胞下降到排除标准以下者各3例，经严密观察无继续下降，不停药。无肾功能不全发生。ALT反跳、总胆红素升高的病例经观察未证明与拉米夫定毒性作用有关。
表2 拉米夫定组40例HBeAg阳性者血清转换和HBV DNA转阴情况（略）
注:和基础值比较， # P<0.05;和对照组比较， * P<0.05
3 讨论
拉米夫定是一种合成的二脱氧胞嘧啶核苷类药物，它可以抑制HBV病毒复制。本研究表明长期应用拉米夫定可通过抑制HBV病毒复制而减轻肝硬化基础上的慢性炎症，改善肝脏储备功能，延缓肝功能的进行性恶化和并发症的发生，对HBeAg阴性患者也是有效的。和对照组比较，服用拉米夫定1年，77.8%的患者HBV DNA转阴，ALT、血清白蛋白、总胆红素等体现肝脏储备功能的指标改善，最终表现为两年生存率的升高，这和国外的报道一致 ［4，5］ 。值得注意的是原发性肝癌的发生率比对照组明显下降，其两年8.8%的发生率也低于王薇等报道的研究结果 ［6］，这需要大样本病例的前瞻性长期治疗观察以肯定疗效并阐明机理。
两年后出现的HBV DNA和ALT反跳，HBeAg转阳，应该和乙肝病毒的YMDD变异有关，以往已有诸多报道 ［2，7］ ，可惜条件所限本研究未做检测。因拉米夫定对乙肝病毒野生株仍有抑制作用，所以继续服用并严密观察，3例患者总胆红素升高大于5mg/dl而退出实验，胆红素和ALT并未下降，而且HBV DNA定量继续升高，说明非拉米夫定的毒性作用而是耐药所致。
总之，拉米夫定对失代偿期的乙型肝炎肝硬化患者能改善肝脏储备功能和生存率，降低原发性肝癌和上消化道出血的发生率，且应用安全。因病毒变异出现的疗效下降则需寻找更有效的治疗措施如原位肝移植等。
参考文献
1 Lai Cl，Chien RN，Leung NWY，et al.A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B.N Engl J Med，1998，339（2）:61-68.
2 姚光弼，王宝恩，崔振宇，等.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病人的长期疗效.中华肝脏杂志，1999，7（2）:80-83.
3 Villeneuve JP，Condreay LD，Willems B，et al.Lamivudine treatment for decompensated cirrh-osis resulting from chronic hepatitis B.Hepatolo-gy，2000，31（1）:207-210.
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5 Yao Fy，Terrault NA，Freise C，et al.Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrhosis and actively replicating hepatitis B infection awaiting liver transplantation:A comparative study using a matched，untreated cohort.Hepatology，2001，34（2）:411-416.
6 王薇，汪俊韬.AFP、B超、CT联合应用早期发现肝细胞癌.中华肝脏病杂志，1997，5（3）:159.
7 Liaw YF，Chien RN，Yeh CT，et al.Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivu-dine therapy.Hepatology，1999，30（2）:567-572.
作者单位:457400河南省南乐县人民医院消化内科