脑梗死NSE、ET、CGRP的动态变化及中医药对其影响

　　脑梗死是由于供应脑部血液的血管发生闭塞而未能获得及时、充分的侧支循环，使局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞和血管由于血液供应缺乏而发生坏死。因此，改善脑组织的血液循环，预防梗死区域的扩大是目前重要的治疗手段，但迄今仍无扩张脑组织缺血区血管的特异性药物 ［1］ 。近年来，急性脑梗死治疗的基础理论研究取得了很大的进步，但药物治疗并没有取得重大突破性的进展。针对缺血性脑损害的不同，许多新的药物在动物试验获得了良好的疗效，而且不少也开始应用于临床，如:兴奋性氨基酸受体拮抗剂、兴奋性氨基酸释放抑制剂、钙通道拮抗剂、自由基清除剂、白细胞粘附抑制剂和低分子肝素等，但是，所有这些治疗方法均没有被严格的临床试验证实有明显的疗效或其疗效十分有限。在循证医学的荟萃分析中，目前有效的脑血管治疗手段依次为卒中单元、溶栓治疗、抗血小板治疗和抗凝治疗 ［2］ 。发病3h内的静脉溶栓是被严格的临床科学验证证明有效的治疗方法，证据强度等级为Ⅰ级，但由于治疗时间窗过于窄小，即使在欧美也仅约5%～10%患者能得到这样的治疗 ［3］ 。这对临床治疗提出了挑战。因此，发挥中医药优势，对本病进行深入的研究，寻找理想的治疗方法具有重要的现实意义。
   
　　近年来研究表明，内皮素（Endothelin，ET）、降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）这两种血管肽广泛参与脑梗死的整个病理生理过程，而神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）作为神经元损伤性生化标志物，已备受脑血管病研究领域的重视。

　　1 NSE是糖酵解过程中的一种关键酶
    
　　NSE是糖酵解过程中的一种关键酶，对维持神经系统的生理功能极为重要，其绝大部分存在于中枢神经系统中，其他脏器与血清中不足中枢神经系统中的1%，神经系统中又以脑内最多。脑梗死时，神经元变性坏死，血脑屏障通透性增高，NSE可以透过血脑屏障进入体循环血液，血清NSE可明显增高，因而可在外周血中测定NSE。脑梗死后能量耗竭，再灌注后氧的利用仍然很差，NSE的增加加速了神经元胞体膜的破坏，神经髓鞘崩解，NSE释放出来，神经元细胞内的糖酵解途径，使三磷酸腺苷增加，以维持细胞的正常功能，同时加剧了自由基产生及乳酸堆积，进一步加重脑组织损害。血液NSE的浓度变化与脑损伤呈正相关 ［4］ ，检测血清NSE水平能反应脑梗死患者早期脑损伤程度，并可作为评定恢复期神经功能康复程度的客观生化指标之一。NSE作为神经元损害的定量生化标志物已为多数研究者所认定。
    
　　2 内皮素（ET）
    
　　ET是由21个氨基酸组成的肽类物质，主要来源于血管内皮细胞，是目前已知的体内最强的缩血管活性物质，其受体广泛存在于心血管系统及中枢神经系统中，是心脑血管系统疾病的重要损伤性因子 ［5］ 。在正常情况下血循环中浓度很低，在缺血、缺氧和再灌注损伤时分泌增多。脑梗死时，高水平的ET又作用于病灶区引起脑血管和脑膜血管强烈收缩，使脑组织灌注降低，脑血流量大大减少，加重梗死灶及周围脑组织缺血、缺氧，缺血半暗区扩大，又进一步加重脑组织和血管内皮细胞变性坏死，形成恶性循环，加重神经功能的损害。血中的ET值可反映脑损害的程度 ［6］ 。

　　3 降钙素基因肽
    
　　CGRP是由37个氨基酸组成的由降钙素基因表达的生物活性多肽，具有强烈的舒张血管的作用，广泛分布于神经和心血管系统，CGRP对ET具有拮抗作用，同时对抗交感神经兴奋，对侧支循环开放具有促进作用 ［7］ ，CGRP能稳定缺血时脑细胞膜Ca 2+ 通道，减少细胞损伤，还能阻止缺血再灌注的自由基对脑组织的损伤 ［8］ ，在神经损伤修复时呈现特征性表达的变化。脑梗死时，CGRP分泌不足，消耗过多，拮抗ET收缩血管的作用减弱，导致脑梗死发生发展。
   
　　ET与CGRP是两种对血管舒缩功能调控作用完全相反的不同神经肽，两者在体内对血管产生互相拮抗效应，又呈相关性，正常情况下相对稳定，维持动态平衡，以完成对脑血管功能的调节作用，因此它在体内的平衡很重要。脑梗死时，两者平衡失控，引起强烈持久的相互拮抗，ET含量明显增高，CGRP拮抗性消耗增多，使脑血管处于收缩状态，脑组织损伤加重 ［9］ 。而CGRP能拮抗ET引起的脑血流量减少，使脑血流量恢复。因此，降低ET，升高CGRP水平，调节ET与CGRP平衡，对保护脑组织有重要意义。
    
　　4 讨论
    
　　脑梗死属于中医学“中风”范畴，早在《灵枢·刺节真邪篇》就有记载:“虚邪偏客于身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰，则真气去，邪气独留，发为偏枯。”关于中风病机的认识，历来论点不一。唐宋以前，主要以“外风”学说为主，多以“内虚邪中”立论。唐宋以后，特别是金元时代，多以“内风”立论。明·张景岳《景岳全书·非风》倡“中风非风论”:“非风一证，即时人所谓中风证也。此证多见卒倒，卒倒多由昏愦，本皆内伤积损颓败而然，厚非外感风寒所致。”清·王清任指出，半身不遂的主因在于元气亏损，元气虚损不能激发气血正常运行，血液运行无力易致血瘀，即“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。认为气虚血瘀是中风病的主要病机，气虚为本为因，血瘀为标为本，创补阳还五汤治之。
   
　　笔者在十多年的临证治疗中观察到，气虚血瘀的中风病人都不同程度地存在有肾虚的表现，而中风发病，年龄五十以上为多，“人年五十以上，阳气日衰，损与日至”。元气为肾中精气所化生，随着年龄的增长，肾中精气不足，则元气日渐虚弱，当“七情内伤，或酒色过度之时”，必发生肾虚血瘀之病。为此，针对缺血性中风肾气不足，元气虚损，脑脉瘀滞不通这一病理环节，笔者探索出补肾益气、活血通络的中药治疗脑梗死，通过改善脑组织供血供氧，减少NSE的释放，减少脑组织的无氧酵解，并加强对再灌注后血氧的利用，减少自由基的产生及乳酸堆积，减轻脑组织损伤;并使ET合成与释放下降，CGRP水平增高，代谢失衡改善，从而扩张血管，增加脑血流量，改善微循环，促进神经细胞的能量代谢，促进神经功能恢复，以补肾益气提高CGRP含量为治其本，活血通络降低ET活性为治其标，标本兼治，调节CGRP和ET之间的动态平衡，改善因CGRP与ET平衡失控造成的脑血管功能紊乱。提高脑梗死急性期患者血清CGRP水平，抑制ET的合成与释放，减少NSE的释放，促进神经功能的恢复。
   
　　脑卒中是全球人口死亡和致残的首要原因。我国脑卒中（其中约75%为脑梗死）每年新发病例150万，患病人数高达500～600万，每年死亡者近100万，存活者之中约75%致残，其中40%重残 ［10］ 。因此，对脑卒中特别是脑梗死的防治研究是当今医学领域的重要课题之一。但是关于中医药对脑梗死急性期患者血清NSE、ET、CGRP的研究并不多，补肾益气、活血通络的中药复方对其的影响尚需进一步的临床验证和实验室研究。
    
　　参考文献
    
　　1 蔡鸿，桂芗香，李玫，等.急性脑梗死患者血液S-100β蛋白和NSE变化.贵州医药，2003，27（3）:213-214.
   
　　2 王拥军.脑血管病医疗模式正在转变之中.中华内科杂志，2002，41（11）:721-422.
   
　　3 李文，包仕尧.2002年缺血性脑卒中的研究进展.临床神经病学杂志，2003，16（4）:253-254.
   
　　4 赵庆杰，曹绪政，赵志林，等.脑梗死患者血清神经元特异性烯醇化酶的动态变化及临床意义.中国急救医学，2003，23（1）:16-17.
   
　　5 Yanagisa wa M，Kurihara H，Kimura S，et al.A novel potent vasocon-stricton peptide by vascular endothelial cell.Nature，1988，332:411-415.
   
　　6 张巧俊，张茹，魏格玲，等.急性脑卒中患者血浆及脑脊液内皮素和神经元特异性烯醇化酶含量变化的研究.临床神经病学杂志，2003，16（2）:94-96.
   
　　7 匡洪宇，邹伟，葛茂振，等.实验性脑出血大鼠急性期血浆内皮素和降钙素基因相关肽含量变化的研究.中国危重病急救医学，1999，11（10）:627.
   
　　8 王福生.CGRP对缺氧时海马细胞内游离Ca 2+ 的影响.中国应用生理学杂志，1994，10（4）:325.
   
　　9 李申影，杨风杰，孙星亮，等.补肾活血方对老龄大鼠脑缺血再灌注内皮素、降钙素基因相关肽代谢影响.中国实验方剂学杂志，2001，7（2）:36-38.
   
　　10 贺茂林，陈清棠.机遇与挑战:面向21世纪的急性脑梗死溶栓治疗.中国危重病急救医学，2000，12（5）:259-260.
    

　　作者单位:510130广东省广州市中医医院神经内科