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首页合作平台在线期刊中华中西医杂志2005年第6卷第13期综述

自乳化口服给药系统的研究进展

来源:INTERNET
摘要:口服给药属于许多疾病的长期给药途径,然而,全世界约有50%的药物由于脂溶性高而限制了口服给药,而且每年新开发的药物中有40%都属于难溶性药物,这些药物因为难溶于水而导致其口服生物利用度低、个体间吸收差异大,给药剂量难以控制[1]。改善药物的口服吸收是解决难溶性药物生物利用度低的关键,目前在药剂学领域中......

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  口服给药属于许多疾病的长期给药途径,然而,全世界约有50%的药物由于脂溶性高而限制了口服给药,而且每年新开发的药物中有40%都属于难溶性药物,这些药物因为难溶于水而导致其口服生物利用度低、个体间吸收差异大,给药剂量难以控制 [1] 。改善药物的口服吸收是解决难溶性药物生物利用度低的关键,目前在药剂学领域中常用的改善难溶性药物生物利用度的方法包括:(1)改变药物的理化性质如成盐、成酯,减小药物的粒径、增加其特性溶出速率;(2)加入增溶剂、助溶剂,增加其水溶性;(3)把难溶性药物制成固体分散体、微球、纳米粗制剂和环糊精包合物等新型给药系统。这些方法各有其优缺点,例如弱酸或弱碱性药物制成可溶性盐给药在胃肠道内由于pH值变化会重新转变成弱酸或弱碱,由于其不溶于水性介质而沉淀出来 [2] 。环糊精包合物虽能改善药物的稳定性和溶解性,但是疏水性或非解离型药物所形成的包合物溶解度较小 [3] 。固体分散体的载药量决定了其只适用于给药剂量小的药物。近年来,人们对利用脂溶性基质(Lipid-based formula-tions)做成口服制剂产生极大的兴趣,由于脂溶性基质可以溶解许多难溶性药物,口服后药物以分子状态从基质中很快溶出,因此可以极大地提高难溶性药物的生物利用度。脂溶性基质口服给药系统包括乳剂、微乳、脂质体、自乳化制剂等,其中自乳化药物传输系统(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,SEDDS)是在乳剂研究基础上发展起来的一种新型制剂,它不但具有乳剂对脂溶性药物增溶的优点,而且由于SEDDS中的甘油酸三醌等油脂类辅料在消化道的脂解和乳化作用,还可以促进脂溶性药物的吸收 [4] ,因此SEDDS对提高脂溶性药物口服吸收的生物利用度有很好的促进作用。与乳剂相比,SEDDS属于热力学稳定体系,克服了乳剂久置必分层的缺点,便于贮存,此外,自乳化制剂给药方便,可以做成胶囊、片剂、微丸等多种给药形式,工艺简单,因此逐渐成为药剂学研究的重要领域 [1] 。
    
  1 自乳化现象(self-emulsifty phenomenon)产生的机制
    
  SEDDS是由难溶性药物与表面活性剂、油脂和潜溶剂所组成的澄清、均匀的溶液 [1] 。在胃肠道轻微的蠕动下,自乳化制剂在胃肠液中自发形成粒径范围在100~300nm,甚至小于50nm的水包油型乳剂或微乳,因此提高了药物的溶出速率和生物利用度。自乳化的机制还未完全清楚,目前国内外研究者主要用热力学理论和界面膜-液晶理论来解释自乳化现象。热力学理论认为 [5,6] :自乳化的发生与油/水界面的熵变大于形成乳剂的焓变有关,乳剂的自由能是油/水两相产生新的界面,所需界面能的函数,其表达式为△G=4πr  i2 σ,△G是体系在乳化过程中的自由能变,N代表乳滴粒子数,r粒径和σ油/水界面能。SEDDS由于表面活性剂等乳化剂在乳滴外形成膜状结构,其σ是一很小的值,甚至有的自乳化制剂σ为负值,因此只需很小的外力即能克服油/水界面张力形成O/W型乳剂。界面膜-液晶理论 [5] 认为,表面活性剂会先在油/水界面形成一层单分子膜,以降低油/水表面张力,水能穿透界面而溶解于油相中,这一过程持续至在油/水界面达到溶解极限时,水分子会进一步穿透界面形成分散的液晶相,最终,靠近界面的二元体系形成为液晶,表面活性剂的浓度决定最终形成液晶体的量。液晶体一旦形成后,水就向溶液内核快速穿透,加上自乳化时的轻微搅动,界面被打破并形成乳滴。

  2 SEDDS的处方影响因素和质量评价
      
  SEDDS的处方中,油脂/表面活性剂的组成和配比,表面活性剂的浓度和自乳化时的温度对自乳化的形成有重要的影响 [7~9] ,SEDDS常用的油脂类辅料主要是长链和中链的甘油酸三酯类,其对脂溶性药有良好的溶解性,同时对乳剂有稳定作用。近来,通过水解和化学修饰的植物油由于改善了对难溶性药物的溶解性,且还保留了其无毒性的优点,因此广泛用于自乳化制剂的辅料。SEDDS的表面活性剂用量较大,需要达到30%~60%,因此要选择毒性较小的非离子表面活性剂和天然的两性表面活性剂,有时为了调节乳剂的HLB值或是减少表面活性剂的毒性,需要多种表面活性剂配合使用。潜溶剂的作用主要是降低表面张力,调节HLB值等 [10] ,一般选择乙醇、丙二醇、聚乙二醇等,潜溶剂与油脂在合适的配比下可以形成粒径小于50nm的微乳 [11,12] 。
   
  SEDDS的质量评价包括乳化速率和粒子评价(粒径大小、分布、乳滴极性和电荷等)。乳化速率是考察SEDDS在胃液中形成乳剂的速度,一般采用肉眼观察方式,但是不同的人肉眼观察的差异大,因此有些人利用浊度仪来测量不同时间的乳剂透光率,记录透光率不改变时的这段时间即乳化时间,乳化时间越短,表示乳化速率越快,SEDDS的处方越好。乳滴的粒径是评价SEDDS最重要的指标,因为乳滴粒径越小,药物的溶出速率越大,生物利用度越大,影响SEDDS粒径的因素很多,药物、油脂、表面活性剂和潜溶剂都有很大的影响,一般来说,药物含量越多,油脂含量越小,粒径越大。表面活性剂对粒径的影响则与SEDDS的具体成分、用量有关,一方面,表面活性剂形成的单层膜可以稳定乳滴的表面,因此可以形成很小的粒子 [13] ;另一方面,表面活性剂用量增加,会加速水分子渗入乳滴而引起破乳,造成乳剂粒子融合 [14] 。乳滴的极性对SEDDS的生物利用度影响也很重要 [15] ,极性越大,药物与乳滴中油的亲合力越小,药物的释放速率越大,因此生物利用度越高,影响乳滴极性的因素包括乳化剂的HLB和浓度、脂肪酸的不饱和度和链长度等。乳滴的电荷影响乳滴的ζ电位和稳定性,一般SEDDS都用甘油三酯类,因此乳滴粒子的ζ电位为负,Gershanik et al [16,17] 通过在乳剂中加入油胺,可以使ζ电位为正,SEDDS自乳化后的正电荷乳剂微粒能同caco-2细胞和小肠上皮粘液表层产生静电吸引作用,因而提高黄体酮和环胞素A的口服生物利用度。
    
  3 SEDDS的挥发油在口服给药系统中的应用
    
  挥发油由于具有多种药理作用而成为中药中一类重要的有效成分,然而挥发油中的萜类、黄酮类成分由于脂溶性高,口服生物利用度不佳。近年来,许多挥发油类中药被做成自乳化制剂以提高其口服生物利用度获得了满意的效果。如有学者 [18] 通过溶解度实验、正交筛选和三相图的绘制,以乳化程度、乳滴粒径为指标,分别制备了月见草油自乳化制剂和莪术油自乳化制剂,通过对药物、非离子表面活性剂、油脂和潜溶剂的用量比例进行筛选,分别找出月见草油和莪术油自乳化的最佳处方比例。另有人 [19] 通过类乳溶剂蒸发法制备了莪术油自乳化微球,在兔体内比传统的莪术油自乳化口服制剂的生物利用度提高了57.7%。

  4 SEDDS目前存在的问题和应用前景
    
  虽然SEDDS对脂溶性药物有很好的促进吸收作用,可以显著提高脂溶性药物的生物利用度,但自乳化制剂也存在一些问题,限制了它的应用。一方面,多数SEDDS在轻微搅拌下很容易在水中形成自乳化乳剂,但是在胃液中自乳化的效果较差,说明在酸性环境下氢离子对自乳化影响很大;另一方面,目前由于SEDDS所用辅料多为液体,因此只能做成软胶囊形式给药,在制剂过程时胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度等因素都会影响软胶囊的质量,而且辅料中的油脂很容易氧化变质,因此SEDDS的包装和储存对湿度、温度要求比较高,制剂成本较高。现已上市的SEDDS只有Cyclosporin A软胶囊(商品名Neoral  TM )以及Ri-tonavir和Saquinavir(HIV病毒蛋白酶抑制剂)三个药物制剂,为了解决SEDDS中所遇到的困难和挑战,人们又逐渐开发了自乳化纳米粒、自乳化微球 [20] 、低共熔自乳化纳米固体制剂 [21] 等,其中如何把SEDDS制成固体自乳化制剂成为研究的重要方向 [22] 。

  【参考文献】
    
  1 R.Neslihan Gursoy,Simon Benita.Self-emulsifying drug delivery sys-tems(SEDDS)for improved oral delivery of lipophilic drugs.Biomedecine&Pharmacotherapy,2004,58(3):173-182.
   
  2 Serajuddin ATM.Solid dispersion of poorly water-soluble drugs:early promises,subsequent problems and recent breakthroughs.J Pharm Sci,1999,88:1058-1066.
   
  3 崔福德.包合技术.药剂学.第五版.北京:人民卫生出版社,2003,350-356.
   
  4 Siew PY,Kah HY.Influence of lipolysis and droplet size on tocotrienol absorption from self-emulsifying formulations.Int J of Pharm,2004,281:67-78.
   
  5 T Gershanik,S Benita.Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2000,50:179-188.
   
  6 L.Halbaut,C.Barbe,A.del.Pozo.An investigation into physical and chemical properties of semi-solid self-emulsifying systems for hard gelatin capsules.International Journal of Pharmaceutics,1996,130(2):203-212.
   
  7 Wakerly MG,Pouton CW,Meakin BJ,et al.Selfemulsification of veg- etable oil-non-ionic surfactant mixtures.ACS Symp Series,1986,311:242-255.
   
  8 Wakerly MG,Pouton CW,Meakin BJ.Evaluation of the selfemulsifying performance of a non-ionic surfactant-vegetable oil mixture.J Pharm Pharmacol,1987,39:6.
   
  9 Pouton CW.Effects of the inclusion of a model drug on the performance of self-emulsifying formulations.J Pharm Pharmacol,1985,37:1.
   
  10 李国栋,范围,居宏卫,等.自乳化释药系统的研究进展.国外医药·合成药.生化药,制剂分册,2001,22(5):304-305.
   
  11 Bok Ki Kang,Jin Soo Lee,Se Kang Chon,et al.Development of self-microemulsifying drug delivery systems(SMEDDS)for oral bioavailabil-ity enhancement of simvastatin in beagle dogs.International Journal of Pharmaceutics,2004,274(1~2):65-73.
   
  12 Panayiotis P,Constantinides,Jean-Paul Scalart.Formulation and physical characterization of water-in-oil microemulsions containing long-versus medium-chain glycerides.International Journal of Phar-maceutics,1997,158(1):57-68.
   
  13 Levy MY,Benita S.Drug release from submicronized o/w emulsion:a new in vitro kinetic evaluation model.Int J Pharm,1990,66:29-37.

  14 Pouton CW.Formulation of self-emulsifying drug delivery systems.Adv Drug Del Rev,1997,25:47-58.
   
  15 Shah NH,Carvajal MT,Patel CI,et al.Selfemulsifying drug delivery systems(SEDDS)with polyglycolized glycerides for improving in vitro dissolution and oral absorption of lipophilic drugs.Int J Pharm,1994,106:15-23.
   
  16 T.Gershanik,S.Benzeno,S.Benita.Interaction of the self-emulsify-ing lipid drug delivery system with mucosa of everted rat intestine as a function of surface charge and droplet size.Pharm.Res,1998,15:863-869.
   
  17 T.Gershanik,E.Haltner,C-M Lehr,et al.Charge-dependent inter-action of self-emusifying oilfromulations with Caco-2cells monolay-ers:bilding,effectson barrier function and cytotoxicity.Int J Pharm,2000,211:29-36.
   
  18 周庆辉,平其能.自乳化药物传递系统的应用与前景.药学进展,2001:25(3):134-138.
   
  19 Ehab IT,Saleh AS,Ahmed MS,et al.Preparation and in vitro charac-terization of self-nanoemulsified drug delivery system(SNEDDS)of all-trans-retinol acetate.Int J Pharm,2004,285(1~2):109-119.
   
  20 J.You,FD.Cui,QP.Li,et al.A novel formulation design about water-insoluble oily drug:preparation of zedoary turmeric oil microspheres with self-emulsifying ability and evaluation in rabbits.Int J Pharm,2005,288:315-323.
   
  21 S.Nazzal,ⅠⅠ.Smalyukh,OD.Lavrentovich,et al.Preparation and in vitro characterization of a eutectic based semisolid self-nanoemulsified drug delivery system(SNEDDS)of ubiquinone:mechanism and progress of emulsion formation.Int J Pharm,2002,235(1~2):247-265.
   
  22 Attama,Nzekwea,Nnamania,et al.The use of solid self-emulsifying systems in the delivery of diclofenac.Int J Pharm,2003,262:23-28.

  作者单位:030001山西太原,解放军第264医院药剂科

作者: 李丽华 2005-7-27
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