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2 SEDDS的处方影响因素和质量评价
SEDDS的处方中,油脂/表面活性剂的组成和配比,表面活性剂的浓度和自乳化时的温度对自乳化的形成有重要的影响 [7~9] ,SEDDS常用的油脂类辅料主要是长链和中链的甘油酸三酯类,其对脂溶性药有良好的溶解性,同时对乳剂有稳定作用。近来,通过水解和化学修饰的植物油由于改善了对难溶性药物的溶解性,且还保留了其无毒性的优点,因此广泛用于自乳化制剂的辅料。SEDDS的表面活性剂用量较大,需要达到30%~60%,因此要选择毒性较小的非离子表面活性剂和天然的两性表面活性剂,有时为了调节乳剂的HLB值或是减少表面活性剂的毒性,需要多种表面活性剂配合使用。潜溶剂的作用主要是降低表面张力,调节HLB值等 [10] ,一般选择乙醇、丙二醇、聚乙二醇等,潜溶剂与油脂在合适的配比下可以形成粒径小于50nm的微乳 [11,12] 。
SEDDS的质量评价包括乳化速率和粒子评价(粒径大小、分布、乳滴极性和电荷等)。乳化速率是考察SEDDS在胃液中形成乳剂的速度,一般采用肉眼观察方式,但是不同的人肉眼观察的差异大,因此有些人利用浊度仪来测量不同时间的乳剂透光率,记录透光率不改变时的这段时间即乳化时间,乳化时间越短,表示乳化速率越快,SEDDS的处方越好。乳滴的粒径是评价SEDDS最重要的指标,因为乳滴粒径越小,药物的溶出速率越大,生物利用度越大,影响SEDDS粒径的因素很多,药物、油脂、表面活性剂和潜溶剂都有很大的影响,一般来说,药物含量越多,油脂含量越小,粒径越大。表面活性剂对粒径的影响则与SEDDS的具体成分、用量有关,一方面,表面活性剂形成的单层膜可以稳定乳滴的表面,因此可以形成很小的粒子 [13] ;另一方面,表面活性剂用量增加,会加速水分子渗入乳滴而引起破乳,造成乳剂粒子融合 [14] 。乳滴的极性对SEDDS的生物利用度影响也很重要 [15] ,极性越大,药物与乳滴中油的亲合力越小,药物的释放速率越大,因此生物利用度越高,影响乳滴极性的因素包括乳化剂的HLB和浓度、脂肪酸的不饱和度和链长度等。乳滴的电荷影响乳滴的ζ电位和稳定性,一般SEDDS都用甘油三酯类,因此乳滴粒子的ζ电位为负,Gershanik et al [16,17] 通过在乳剂中加入油胺,可以使ζ电位为正,SEDDS自乳化后的正电荷乳剂微粒能同caco-2细胞和小肠上皮粘液表层产生静电吸引作用,因而提高黄体酮和环胞素A的口服生物利用度。
3 SEDDS的挥发油在口服给药系统中的应用
挥发油由于具有多种药理作用而成为中药中一类重要的有效成分,然而挥发油中的萜类、黄酮类成分由于脂溶性高,口服生物利用度不佳。近年来,许多挥发油类中药被做成自乳化制剂以提高其口服生物利用度获得了满意的效果。如有学者 [18] 通过溶解度实验、正交筛选和三相图的绘制,以乳化程度、乳滴粒径为指标,分别制备了月见草油自乳化制剂和莪术油自乳化制剂,通过对药物、非离子表面活性剂、油脂和潜溶剂的用量比例进行筛选,分别找出月见草油和莪术油自乳化的最佳处方比例。另有人 [19] 通过类乳溶剂蒸发法制备了莪术油自乳化微球,在兔体内比传统的莪术油自乳化口服制剂的生物利用度提高了57.7%。
4 SEDDS目前存在的问题和应用前景
虽然SEDDS对脂溶性药物有很好的促进吸收作用,可以显著提高脂溶性药物的生物利用度,但自乳化制剂也存在一些问题,限制了它的应用。一方面,多数SEDDS在轻微搅拌下很容易在水中形成自乳化乳剂,但是在胃液中自乳化的效果较差,说明在酸性环境下氢离子对自乳化影响很大;另一方面,目前由于SEDDS所用辅料多为液体,因此只能做成软胶囊形式给药,在制剂过程时胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度等因素都会影响软胶囊的质量,而且辅料中的油脂很容易氧化变质,因此SEDDS的包装和储存对湿度、温度要求比较高,制剂成本较高。现已上市的SEDDS只有Cyclosporin A软胶囊(商品名Neoral TM )以及Ri-tonavir和Saquinavir(HIV病毒蛋白酶抑制剂)三个药物制剂,为了解决SEDDS中所遇到的困难和挑战,人们又逐渐开发了自乳化纳米粒、自乳化微球 [20] 、低共熔自乳化纳米固体制剂 [21] 等,其中如何把SEDDS制成固体自乳化制剂成为研究的重要方向 [22] 。
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作者单位:030001山西太原,解放军第264医院药剂科