点击显示 收起
近年来，促肝细胞生长素（PHGF）广泛应用治疗慢性肝炎和肝炎后肝硬化，并取得了一定疗效，本文总结我科用于治疗慢性乙肝、肝炎后肝硬化128例的临床治疗效果，报告如下。
1资料与方法
1.1病例选择按2000年4月全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎诊断标准［1］。慢性活动性肝炎患者45例，由B超门脉增宽及纤维胃镜食管胃底静脉轻度曲张的肝炎肝硬化患者19例，共64例，其中男51例，女13例，平均年龄38.5（21～57）岁。对照治疗组:慢性活动性肝炎44例，肝炎肝硬化患者20例，共64例，性别、年龄均无明显差异。
1.2治疗方法两组均采用甘利欣、还原型谷胱甘肽、复方丹参、白蛋白等综合治疗，PHGF治疗组加用PHGF120mg（PHGF为广东省药物研究所制药厂提供）。每日1次，静滴，治疗时间为6周。
1.3观察项目及实验方法包括肝功能、血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅲ型胶原（CⅢ）、层粘连蛋白（LN）及肝胆脾B超，肝纤四项采用放射免疫法，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，均按说明严格操作。1.4统计学处理采用t检验，直接相关分析。
2结果
慢性活动性肝炎患者ALT与HA、PCⅢ、LN水平呈正相关（r=0.4295，P<0.005;r=0.3992，P<0.005;r=0.5540，P<0.05），与CⅢ无相关性。肝炎肝硬化患者LN水平与γ-球蛋白高低呈正相关（r=0.3592，P<0.05）。慢性活动性肝炎患者经PHGF治疗后血清HA、PCⅢ、CⅢ、LN水平及B超脾脏厚度、门静脉宽度的动态改变见表1。
治疗前两组患者血清HA、PCⅢ、CⅢ、LN水平明显高于正常值，两组之间差异无显著性（P>0.05），PHGF治疗6周，一般治疗组肝纤四项均有不同程度下降（P<0.01），治疗组患者血清水平较一般治疗组明显下降（P<0.05）。两组患者治疗前后脾脏厚度变化不显著（P>0.05），而门静脉宽度治疗组变化显著（P<0.05），而对照组变化不显著（P>0.05），治疗后两组患者脾脏厚度和门静脉宽度变化无统计学意义。
表1慢活肝经PHGF治疗后各纤维化指标、脾脏厚度及门静脉宽度动态观察（略）
肝炎肝硬化患者经PHGF治疗后血清HA、PCⅢ、CⅢ、LN水平脾脏厚度及门静脉宽度的动态改变见表2。
表2肝硬化PHGF治疗后各纤维化指标、脾脏厚度及门静脉宽度动态观察（略）
治疗前两治疗组患者血清HA、PCⅢ、CⅢ、LN水平明显高于慢性活动性肝炎组患者，而两组之间无明显差异（P>0.05），6周后，一般治疗组均有不同程度下降，PCⅢ、LN较明显下降（P<0.01），治疗结束时，PHGF治疗组患者血清HA、PCⅢ、CⅢ、LN水平较一般治疗组明显下降。两组患者治疗前后脾脏厚度变化不显著（P>0.05），而门静脉宽度治疗组变化显著（P<0.05），而对照组变化不显著（P>0.05），治疗后两组患者脾脏厚度和门静脉宽度变化无统计学意义。
3讨论
对于慢性肝炎及肝硬化发生的机制及治疗的认识，现代医学主要集中于胶原代谢的生物化学及分子生物学的研究。证明了肝硬化的发展与肝脏细胞外基质（ECM）有关，包括（胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖及弹性硬蛋白）［2，3］。在治疗方面试图通过干扰胶原代谢的某一环节而调节胶原的合成与分解，以达到阻断并逆转肝硬化的目的。肝纤维化的主要病理特点是汇管区和肝小叶内胶原、蛋白多糖及层粘连蛋白等细胞外基质成份的过度沉积。目前研究认为反映肝纤维化程度的血清学敏感指标胶原及代谢指标肝纤四项，包括血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅲ型胶原（CⅢ）、层粘连蛋白（LN）。我们检测发现慢性活动性肝炎患者血清肝纤四项水平明显升高，证实随着慢性肝病的进展，肝纤维化程度的加重，血清肝纤四项水平逐渐增高。
PHGF是从健康乳猪新鲜肝脏中提取并经纤维层析纯化的一种具有生物活性的多肽物质，具有刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，加速肝脏修复，对肝细胞的保护作用，增强枯否氏细胞功能，提高清除内源性及外源性内毒素功力，降低血清中肿瘤坏死因子作用，稳定肝脏的环境，防止肝细胞损伤乃至坏死［4］。含有氨基酸和多种微量元素，有营养肝细胞作用，有促进氧化磷酸化，活跃肝细胞生物氧化功能和蛋白质合成作用，通过抑制成纤维细胞增殖和分化而减少胶原纤维形成和纤维组织增生而发挥抗纤维化作用。
两组患者治疗结束，PHGF治疗组较一般治疗组HA、PCⅢ、CⅢ、LN水平明显降低（P<0.05），PCⅢ随着肝脏胶原纤维合成的活跃而增高，其含量与门管区面积和门管周围成纤维数及纤维化程度呈正相关，与肝脏炎症坏死有关，PHGF治疗后肝细胞变性明显减少，肝窦的汇管区炎性细胞浸润明显减少和有肝细胞再生，且明显抑制成纤椎细胞增殖，使细胞数减少，细胞能量代谢障碍，使胶原合成明显减少［5］。PCⅢ在治疗后有明显降低，是反映疗效的敏感指标，慢性肝病时肝脏贮脂细胞活化、增殖，转化分泌Ⅲ型胶原，沉积于肝小叶血管的基底膜，PHGF治疗后能抑制贮脂细胞的增殖，Ⅲ型胶原合成减少，CⅢ水平明显降低。LN在肝纤维化时，与Ⅲ型胶原结合沉着于狄氏间隙形成内皮基底膜，妨碍肝细胞与肝窦之间营养物质交换并产生门脉高压［6］。PHGF治疗后肝脏炎症反应、细胞坏死减少，HA水平明显下降，PHGF刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，使肝微循环改善，肝内皮细胞对HA摄取、分解功能加强，同时PHGF增加枯否氏细胞功能，使贮脂细胞合成减少，肝间质细胞生成减少，达到抑制肝纤维化作用。
本资料显示，PHGF治疗组在改善肝纤四项指标，减少胶原纤维形成和纤维组织增生，缩小门静脉方面明显优于对照组，从临床角度证实了PHGF通过减少肝脏炎症反应及细胞坏死，抑制成纤维细胞、贮脂细胞增殖，达到抗纤维化的作用，为临床抗纤维化治疗提供有效方法，因而认为在应用一般保肝治疗的基础上，加用PHGF效果更理想。
【参考文献】
1中华医学会传染病与寄生虫病学会·肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝病杂志，2000，8（6）:324.
2周永兴.现代肝硬化治疗诊疗学.北京:人民军医出版社，2002，22-40.
3权启镇.新肝脏病学.济南:山东科学技术出版社，2003，55-110.
4林海.肝源性肝细胞生长因子的研究与临床应用现状.中国实用内科杂志，1997，17（1）:56.
5叶红军，陈东，房家智，等.促肝细胞生长及细胞因子对成纤维细胞增殖的作用.中国免疫学杂志，1995，11（5）:283.
6 Cdlaxos J，Diaz F，Genolla J.Serum concentrations of laminin in cirrho-sis of the liver.Gut，1993，34（7）:974.
作者单位:050000河北石家庄，河北医科大学第一医院肝病中心
（编辑:文静）