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急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性白血病（AL），其临床特征为极易并发感染、出血及弥漫性血管内凝血（DIC），死亡率较高。我院黄世林教授采用解毒清热、益气活血法，以雄黄、青黛、太子参、丹参组方复方黄黛片。自1988年始在其指导下，我们对155例APL患者进行了治疗与观察，全部患者均获缓解。在此基础上对74例CR后患者进行缓解后治疗与随访观察，中位CR期49.5个月，复发率为14.86%;3年、5年、7年及10年以上的持续完全缓解（CCR）率分别为71.43%、53.97%，41.27%和30.16%。现总结报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 155例患者均为l988年7月以来收治的住院病人，外周血象及骨髓象检查均符合FAB分类标准的M3型，年龄5～72岁，中位年龄31岁，其中男89例，女66例。
1.2 入院前治疗情况 初治患者109例，复治患者46例（经化疗方案或ATRA治疗未获得完全缓解者25例，经化疗或ATRA治疗获得CR后又复发的患者21例）。
1.3 入院时并发症 （1）本组患者入院时多伴有不同程度的感染与出血倾向，伴DIC20例。（2）脑脊液检查异常者13例。
1.4 治疗前骨髓情况 早幼粒细胞（ˉx±s）为0.733±0.205。
1.5 治疗方法
1.5.1 诱导缓解治疗 （1）复方黄黛片日服量24～30片，分3次饭后服。连续服药至骨髓达CR后，维持服药20～30天。（2）入院时口服药物困难者，可用小剂量HA方案:三尖杉酯碱（H）1mg/d，阿糖胞苷（Ara-C）20mg/d，静滴，用药1～2周，待消化道症状改善后，改服复方黄黛片，剂量与用法同上。
1.5.2 缓解后治疗 （1）复方黄黛片:24～30片/日，分3次，饭后服，30天为1疗程。（2）联合化疗方案:①HACP方案:H3～6mg/d，静滴，2次/周（d1～d2）;Ara-C150～200mg/d，静滴，3次/周（d1～d3）;环磷酰胺（CTX）800～1200mg/d，静注，1次/周（d3）;泼尼松片（Pred）30mg/d，早顿服，每周服3天。②HADP方案:以柔红霉素（DNR）更换HACP方案中的CTX。DNR40～80mg/d，静注，1次/周（d3），其它药物用法用量同HACP方案。③HAEP方案:以足叶乙甙（VP-16）更换HACP方案中的CTX。VP-16100mg/d，静注，3次/周（d1～d3），其它药物用法用量同HACP方案。（4）HAMP方案:以米托蒽醌（MIT）更换HACP方案中的CTX。MIT10mg/d，静滴，1次/周（d3），其它药物用法用量同HACP方案。
联合化疗2周为1疗程，与复方黄黛片序贯交替应用。初始疗程间隔30天，10个疗程后，疗程间隔延长为3～4个月，4年后疗程间隔为8～10个月，缓解后维持治疗时间应≥6年。
每个化疗方案可连续应用2个疗程，4个化疗方案可交替应用。
1.5.3 其它治疗 （1）感染、出血，有感染、发热者，采取积极的抗感染治疗，重视病人的隔离及病室消毒，加强护理，口腔及会阴部护理尤为重要;出血倾向明显者，给予止血治疗，确诊DIC者，应用小剂量肝素治疗，酌情输注成份血。（2）防治中枢神经系统白血病（CNS一L）①鞘内注射:本组患者入院后均常规腰穿取脑脊液检查，同时鞘内注射氨甲蝶呤（MTX）10mg，氟美松5mg，脑脊液检查异常或/和有临床症状者，鞘内注射1～2次/周，直至临床缓解、脑脊液检查恢复正常。CR后，CNS-L防治与CR后治疗同步，每疗程鞘内注射给药1次或口服洛莫司丁（CCNU）120mg，1次。②放射治疗:骨髓处于CR的患者，确诊有中枢神经系统白血病，药物治疗6周仍未缓解者应及时进行放射治疗。
1.6 统计学处理 疗程不足1个月或疗程中未按本方案执行者，均不列入统计。本组生存时间自在我院接受诊断与治疗之日起至统计截止日（2004年10月）或死亡日及第1次复发日止。所有结果均用SPSS软件进行分析。
2 结果
2.1 CR率 155例患者均获CR，其中151例患者在60天内获CR，最短所需时间为16天，平均为（43.12±10.27）天。其余4例患者在62～107天获CR。
2.2 治疗后外周血象的变化 （1）入院白细胞<10×10 9 /L者，当治疗达17～31天时，71.8%患者的白细胞可出现不同程度的升高，幅度为53.99%，最高达196×10 9 /L，部分患者外周血中早幼粒细胞有增多趋势。白细胞增高超过10×10 9 /L的患者，经7～24天后可降至正常范围。（2）入院时白细胞>10×10 9 /L者，治疗达l3～29天时，白细胞降至正常。各组患者在白细胞恢复正常时，外周血中早幼粒细胞明显减少以至消失，同时血小板迅速回升。
2.3 治疗后骨髓细胞形态学改变 随着治疗时间的延长，粒细胞系统呈退行性改变，胞体增大，胞膜不规则，胞浆中可见空泡，颗粒大小不等，分散不匀;细胞核膜不清，核肿胀，有空泡，核仁不规则，周界不清;分裂细胞和染色质不规则，有的固缩，成熟粒细胞颗粒粗大。疗程过半，骨髓中、晚幼粒细胞明显增多。骨髓接近缓解时，红系增生，粒红比例恢复正常，同时巨核细胞增殖，产血小板巨核细胞增多。
2.4 疗程中并发症 入院时1例合并有肺结核，疗程中演进为血行播散型肺结核，经抗结核治疗，症状缓解，并于第107天获CR。入院初期合并DIC的20例患者，病情无加重趋势，DIC纠正。其余患者于疗程中未出现严重感染、出血，无DIC发生。
2.5 主要副作用 上腹部不适，腹部胀痛，轻度腹泻（2～3次/日），偶有转氨酶增高及轻度黄疸。
2.6 治疗前后心、肝、肾功能的监测 对74例患者治疗前后的肝、肾功能及心电图进行了动态观察。
入院时，尿素氮增高者3例，降低者2例;血肌酐增高者l例，降低者2例，CR后均恢复正常。
治疗前后肝功能的改变主要为谷丙转氨酶（ALT）增高。入院时4例患者的ALT增高至57～346U/L;骨髓达CR后，6例患者ALT升高至66～256U/L，经保肝治疗均恢复正常。两组数据经非参数统计学处理，P>0.05。
入院时2例患者心电图异常，CR后均恢复正常。
2.7 随访观察 1988年7月～2004年10月间，对74例APL患者进行了随访观察。
2.7.1 CR期、复发率等 CR1期≤6个月5例，7～12个月7例，13～24个月6例，25～36个月9例，37～60个月13例，>60个月34例，中位CR期为49.5个月。CR后患者2例分别于1、17个月失访。11例患者于CR后3～39个月复发，其中2例为髓外复发，中位复发时间为12个月，复发率为11/74（14.86%）。复发后患者1例失访，1例未治且死于农药中毒，余9例经用复方黄黛片及化疗、椎管给药及放疗5例再获CR，4例死亡，再缓解率为5/9（55.56%）。
2.7.2 持续完全缓解（CCR）期 目前仍在随访并配合治疗的63例患者中，持续完全缓解（CCR）达3年以上的患者45例，5年以上34例，7年以上26例，10年以上19例;3年、5年、7年及10年以上的持续完全缓解（CCR）率分别为71.43%、53.97%，41.27%和30.16%;Kaplan-Meier生存曲线显示3年、5年、7年以及10年的生存概率分别为91.22%，83.88%，78.68%，75.38%。
2.7.3 PML-RARα融合基因转阴率 我们对39例患者的PML-RARα融合基因进行了动态检测，其中3个月内转阴率为33.33%，6个月内的转阴率为77.78%。8个月内转阴率为100%。
3 讨论
急性早幼粒细胞白血病系血液系统的恶性疾病，其诱导缓解治疗主要采用全反维甲酸及三氧化二砷。我院黄世林教授依据中医对白血病的认识，以邪实本虚做为研究重点，以驱邪复正为治则，解毒清热、益气活血为治法，选用雄黄、青黛为主治药，伍用太子参益气，丹参活血组方复方黄黛片，治疗APL患者155例，均获CR，且具有疗程中无明显骨髓抑制，不诱发与加重DIC、毒副作用小、PML-RARα融合基因转阴率高等优点。
与其它类型的AL相比较，APL自身的特点为出凝血功能障碍，出血、感染严重，是APL患者死亡的主要原因。复方黄黛片以驱邪复正为治则，在解毒清热药的基础上，伍用益气活血药物，故本组病例于疗程中未见严重感染、出血出现。入院初期合并DIC的20例患者，采用复方黄黛片及适当的抗凝治疗后，DIC得到控制，并获CR，使疗程中的相关死亡率降至0%。
白血病治疗失败或复发的最主要原因是白血病细胞产生耐药性，其中多药耐药（MDR）尤为重要。临床观察显示:复方黄黛片治疗APL不仅对初治病例具有很高的CR率， 对其它药物耐药的复治或复发病例亦有较好疗效。本组复治与复发病例共46例，均获完全缓解。表明复方黄黛片与联合化疗中的细胞毒药以及ATRA等药物无交叉耐药性，凡未经复方黄黛片治疗过的患者均可首选该中药。
缓解后治疗是延长患者的CR期、长期无病生存（DFS）最终达到治愈的关键。自1988年始，我们以复方黄黛片为主，配合HACP、DACP与HAEP等方案为CR后治疗方案，对74例在我院经用复方黄黛片获得CR的患者进行了观察和研究，结果74例患者中，仅11例复发，复发率为14.86%，低于国内外同类报道，表明本治疗方案是有效可行的方案。
联合用药、序贯交替是CR后治疗应遵循的基本原则，但关键在于复方黄黛片与联合化疗的合理结合。基础实验已证实复方黄黛片中的雄黄可诱导NB4、HL-60、K562白血病细胞株凋亡，青黛虽无直接诱导凋亡的作用，但与雄黄伍用可显著增强其诱导白血病细胞的凋亡作用;本组155例均获CR的临床疗效，进一步证实了复方黄黛片对APL具有特异性疗效。联合化疗则可在CR的基础上进一步杀伤白血病细胞，降低患者体内的白血病细胞的负荷，清除异常的细胞克隆，因此复方黄黛片与联合化疗序贯交替使用，实现了两者的优势互补，达到了增强疗效，降低复发率的目的。
系统、长期坚持治疗是降低APL复发率的一个关键环节。分析本组APL复发的主要为不能坚持系统治疗。生存曲线分析显示APL复发的高峰在CR后1年内，3年以后仍有复发的可能。临床研究结果显示:（1）CR后1～3年是降低复发率的关键时期，因此该期治疗间歇期应短，其后可逐渐延长;（2）长期治疗对于延长APL患者的生存期十分重要。关于CR后维持治疗时间的长短尚无一致的意见，一般认为1～3年为宜。我们在临床发现，少数APL患者在CR6年复发，且PML-RARα融合基因由阴性转为阳性。结合多年的临床实践，我们认为缓解后维持治疗时间应≥6年。
防治CNS-L不仅在CR期，在CR后仍是缓解后治疗方案的一个重要组成部分。本组复发的患者中，2例是以CNS-L为主要表现的髓外复发。因此CR后，CNS一L防治应与CR后治疗同步。在治疗过程中，我们对74例患者的心电图、血尿素及肌酐、肝功能等项指标进行了检测。结果提示:（1）应用本方案治疗前，由于病情的进展，APL细胞的浸润及既往治疗的影响，脏器功能发生一定程度的损害，表现为心电图异常、尿素氮、肌酐升高或降低及转氨酶的增高，经用复方黄黛片治疗获CR后，损伤的脏器功能得到修复，故各项指标恢复正常。（2）个别病例于治疗中或治疗后出现可逆性肝功能改变，无需停药，适当保肝治疗，便可恢复正常，表明中药复方黄黛片对主要脏器无严重的损害作用，但部分病例可见程度不一的胃肠道症状，泼尼松的引入，旨在减轻胃肠道症状的发生及程度，使病人易于接受治疗。
作者单位:116021辽宁大连，解放军第210医院
（编辑:守 中）