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将近半个世纪前，精神分裂症与应激的概念似乎是两个互相不能接纳的陌路人。人们相信精神分裂症由某种未知的生物学原因引起，最后发展成慢性，走向衰退。上世纪50年代后，尽管第一代抗精神病药物明显改观了精神分裂症严重的慢性结局，但疾病的慢性化后果依然相当严重，而成为精神科临床长期受到关注和研究的问题。新的生物-心理-社会医学模式确立，对精神分裂症病因论的重新认识，精神药理学的发展，以及诸多临床研究，使应激的概念逐渐走近并走入精神分裂症的概念中，应激对精神分裂症发生、发展以及临床转归的影响，已引起学界高度重视。抗抑郁药治疗精神分裂症，改善患者慢性临床表现的效能，也许只是应激与精神分裂症关系的冰山一角。
1 应激反应的概念
从塞里［1］（Selye，1926～1982）在其早年归纳的“全身适应综合征”中提出“应激”概念以来，应激的概念一直发展着。
塞里最初发现机体受到各种疾病和伤害性刺激后，伴随体内变化—警戒动员、适应或抵抗，出现一系列全身性症状群，“刺激”消失这些变化趋向恢复正常；如果刺激持续存在，机体将受严重损害，甚至衰竭死亡。这一过程的表现即为“全身适应综合征”（GAS，1956）。发生在局部的反应则称做“局部适应综合征”（LAS）。引起这种反应的刺激叫做“应激源”。他认为，这是机体对各种“特异性”刺激（应激源）产生的“非特异”、“适应” 性时相反应。塞里后来发现个体的“需求”也是“应激源”，即应激是“机体对任何需求的非特异反应”。“需求”是心理学概念，这意味着“应激”过程中存在“心理”介导和调适作用。美国人Mason认为［2］，任何足够大的理、化和生物刺激都能引起强烈情绪体验，进而引发应激反应，应激“实质上就是情绪应激”。例如同样遭受创伤，清醒的个体可以发生应激反应，而昏迷的个体则否。应激的心理介导机制大约是：应激源→机体→认知评价→情绪体验（反应）→特殊生理、行为反应。其中个体对应激的认知评价决定了应激发生和发展。这种认知能力人各有异，其形成既有遗传，也有人格特点、教育和经验等因素的影响。适度应激对个体有积极意义，过度应激则是有害的。
2 精神分裂症发病机理与应激
精神分裂症的病因学问题至今不甚明了。遗传、脑结构、神经生理、神经生化以及精神药理学，都有精神分裂症生物学异常的证据，但也存在为数不少的反证据。例如大量典型抗精神病药物对精神分裂症有效，支持脑内多巴胺能亢进说，但也有脑内多巴胺能功能正常和降低的证明，非典型抗精神病药物的效应又清楚表明以多巴胺定论为时尚早，于是就有了“多巴胺修正学说”及“多巴胺和五羟色胺平衡”说。CT扫描证实部分患者存在脑萎缩，提示精神分裂症的器质性病因，但多数患者缺乏这类器质性改变。总之，所有生物学研究由于没有病前研究对照，结果可重复性、一致性和在病人中表现的共性较差，都难以确定为精神分裂症的病因。
关于精神分裂症病因论的探索，“二次打击理论”同样值得重视。该理论认为精神分裂症可能由生物学变异和心理、环境刺激共同致病。其理论框架罗致了多基因遗传方式、围产期创伤、脑内神经结构及其生理异常，特殊的个性和病前广泛存在心理、社会因素等等。遗传或围产期损伤引起生物学异常，使个体对精神分裂症易感，而后由心理、环境因素“打击”导致发病。美国人Cororan和Malaspina［3］认为，“应激”在精神分裂症病因学和发病机理中的地位极具重要性，可以影响精神分裂症的发病、病程转归乃至预后。患者对应激敏感性增加，亲人亡故、夫妻离异、乔迁新居、陌生环境和治疗医师变更，都可能使病人产生急性焦虑、抑郁、病情复发乃至恶化。甚至有些常人看来微不足道的事情，都有可能给病人带来灾难性后果。
3 精神分裂症与应激的生物学标记
生物学标记有两种，一种是特征标记，在疾病发生时出现，具有恒定性；另一种是状态标记，只在疾病发作时出现，不恒定。精神分裂症的特征标记迄今尚未完全确定。表1列示了精神分裂症和应激反应时一些生物学异常［4～8］。在精神分裂症，这些异常有的出现在疾病发作期，有的出现在慢性期，它们与应激反应某些相似，可能提示精神分裂症病程中应激的不同时相反应。
表1 精神分裂症和应激的生物学异常 略
4 抗抑郁剂治疗精神分裂症的概况［9～12］
如表2列示的临床和文献资料，除了抗精神病药物，精神分裂症治疗中使用其他精神药物种类相当广泛，但这些药物无一能单独用来治疗精神分裂症，而只能在抗精神病药物治疗的基础上加以使用。
用抗抑郁药物治疗精神分裂症可以追溯到第一代抗抑郁剂。这代药物主要包括单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和三环类（TCAs）药物，过去分类还有如苯丙胺、利他林（哌唑甲酯）等中枢兴奋剂。第一代抗抑郁剂中的TCAs药物有时用于精神分裂症的个别情况，如精神分裂症伴有忧郁、病后忧郁和抗精神病药物所致药源性抑郁，一般不使用这类药物，因为药物可能增加脑内多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NA）浓度，恶化病情。有研究发现，抗精神病药物使细胞膜膨胀，提高红细胞膜抗渗透脆性；而三环类抗抑郁剂则相反。两类药物“致红细胞膜膨胀、破裂”效应不同，提示它们不同的作用性质。其次是这类药物有较多不良反应。
表2 用于精神分裂症治疗的药物及其药理 略
第二代抗抑郁剂用于精神分裂症治疗已有较多报道［15］。这代药物包括四环类、五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和可逆选择性单胺氧化酶抑制剂（RIMA）。如Bucci等报道氯丙嗪和反环苯丙胺（吗氯贝胺）治疗30例慢性精神分裂症患者有效。Siris（27例）和Ramagami（32例）也先后报道常规抗精神病药物合并丙咪嗪、麦普替林治疗慢性精神分裂症疗效明显。还有Goff等报道9例精神分裂症慢性和难治病人，用氟西汀后明显好转。国内王存妹等［14］亦有报道称氟西汀治疗188例精神分裂症伴发抑郁患者显效率达91.4%。曹军等［15］用帕罗西汀合并抗精神病药治疗35例精神分裂症阴性症状者有显效。
第三代抗抑郁剂及最新药物［16］都面市不久，已有药物如米氮平（Mirtazapine）、文拉法辛（venlafaxine）、奈法唑酮（Nefazodone）和Milnacipram等，更近期的有噻萘普汀（tianeptine），用于精神分裂症治疗的报告尚不多见。国内李昌英等［17］采用文拉法辛合并氯氮平治疗84例精神分裂症阴性症状取得良好效果 。笔者及其同事［18］曾用噻萘普汀、氟西汀和安慰剂对30例精神分裂症患者做治疗对照，在常规使用抗精神病药的基础上，噻萘普汀与氟西汀都能显著改善精神分裂症患者的负性情绪，而且没有明显增加原来治疗的副反应。
总之，文献报道精神分裂症治疗中使用抗抑郁剂目的大致有二：其一改善精神分裂症的阳性症状；其二缓解精神分裂症伴发抑郁症状。抗抑郁药物无论用于上述何种目的，都有较好疗效。新型抗抑郁剂在精神分裂症治疗中的应用空间值得关注。
5 抗抑郁剂用于精神分裂症治疗的作用机理
过多心理、环境刺激能增加精神分裂症患者的复发危险，而多次复发者预后往往不良。Fitzgerald等人［19］有一宗研究：让精神分裂症患者评价自己的生活质量，同时观察者对患者作同样评价。结果发现，231名患者对自己生活满意度及多项社会机能的评价与观察者对患者所做同样项目评价显著不同，病人评价主要涉及抑郁症状，而观察者评价涉及的既有阴性症状也有抑郁症状。这一结果提示，观察者对病人生活状态的评价并不完全真实反映病人的体验，可能受到了对精神分裂症先验观念的影响；患者自评结果显然表明他们对生活状况的敏感态度，使得精神分裂症患者容易遭受应激伤害。这种伤害即来自现实事件，也来自精神病理性症状，如幻觉、妄想等精神病理性症状的“虚拟现实”效应，对病人来说完全是感同身受的真实境遇，一些含有严重威胁或骚扰内容的症状甚至能使病人采取暴力攻击行为，可能起着“自身应激源”作用。长期存在的精神病理性症状，也可能成为慢性应激源导致更为严重的临床后果。
抗抑郁剂改善精神分裂症临床相的作用，其机理可能是通过优化患者情绪体验，缓解“抑郁症状”，从而降低患者对应激认知的敏感性，改善应激的认知评价能力，帮助患者调整应付困境的能力。国内李彬［20］报道一例精神分裂症偏执型患者，经常发生攻击行为。在常规使用抗精神病药物的基础上合并使用了噻萘普汀治疗。结果患者情绪和对他人的关系明显改善，攻击行为不再，而后妄想症状缓解，但自知力并未完全恢复。
6 抗抑郁药对慢性精神分裂症治疗的可能贡献
精神分裂症的临床相可以概括为三组症状群：(1)阳性或精神病性症状群，以突出的幻觉和妄想为主。(2)阴性症状群，基本表现是情感及动机缺乏。(3)认知损害，表现为智能、记忆损害以及能力减退或丧失。其中(2)、(3)症状群构成了精神分裂症的慢性临床相。
精神分裂症病人中约30%的人有脑内结构异常［21～24］。包括大脑结构缺陷、丘脑结构异常、海马神经细胞排列紊乱以及小脑损害的某些症状，如缄默、认知计划障碍等。Conley等人指出，难治性精神分裂症患者不仅MRI影像显示脑内有些结构异常，还有五羟色胺和五羟吲哚乙酸比率失常［23］。Boldizsar等人［25］研究发现，慢性应激使树鼠的海马齿状回颗粒细胞减少，海马体积变小，树突尖端回缩。这些结果提示精神分裂症的器质性改变，部分原因可能与长期存在的应激有关。抗抑郁药改善精神分裂症患者情绪和应付困境能力的效能，也许是改观精神分裂症慢性临床相的很重要方面。特别是一些新型抗抑郁药，如噻萘普汀［26］，该药药理与SSRIs全然不同，既可促进5—HT能神经元突触末梢重吸收和增加合成5—HT，又能抑制应激时海马神经元树突尖端回缩和体积减少，具有神经元保护效能。这类药物长期应用以预防精神分裂症慢性严重不良结局，值得关注。
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作者单位： 200439 上海，上海市公安局安康医院
(编辑：文 静)