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【摘要】 目的 研究早期2型糖尿病（T2D）患者的胰岛素敏感性和B细胞分泌功能，以探讨肥胖对T2D患者胰岛素抵抗（IR）和胰岛素分泌功能的影响。方法 分别检测118例（其中正常对照组20例，单纯肥胖组18例，肥胖T2D组48例，非肥胖T2D组32例）身高、体重、腰围、臀围、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS），并计算体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、B细胞功能指数（HOMA-IS）。 结果 与正常对照组比较，单纯肥胖组和两组T2D组的HOMA-IR明显增高，而肥胖T2D组HOMA-IR较非肥胖T2D组更高（P均<0.01）。与正常对照组比较，两组T2D组的HOMA-IS明显降低（P<0.01），但肥胖与非肥胖T2D组间无明显差异。HOMA-IR与BMI和FPG呈明显正相关（校正r2=0.726，P<0.01）。 结论 与非肥胖T2D患者比较，肥胖T2D患者具有更明显的胰岛素抵抗。肥胖是IR的重要因素，而IR是发生T2D的起始原因。
【关键词】 肥胖； 2型糖尿病； 胰岛素抵抗； Ｂ细胞功能
Effects of obesity on insulin resistance and β-cell function in type 2 diabetic subjects
GONG Jing, YE Lin, GUO Yu-yu, et al.
Department of Endocrinology,The Ninth People’s Affiliated Hospital,Jiao Tong University ,Shanghai 200011，China
【Abstract】 Objective To study insulin sensitivity and insulin secretion of β-cells in early type 2 diabetes(T2D) for further exploring the effects of obesity on insulin resistance and insulin secretion in T2D subjects. Methods Height,body weight,waist circumference,hip,systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP),triglyceride(TG),total cholesterol(TC),high density lipoprotein(HDL),low density lipoprotein(LDL),fasting plasma glucose(FPG),fasting insulin(FINS) were measured in 118 subjects,including 20 normal controls, 18 simple obese subjects,48 obese subjects with T2D and 32 non-obese subjects with T2D.Body mass index(BMI),waist to hip ratio(WHR),insulin resistance index(HOMA-IR) and β-cell function index (HOMA-IS) were calculated. Results Compared with normal controls,the value of HOMA-IR was significantly increased in simple obese group and both T2D groups,and the HOMA-IR in obese group with T2D was even much higher than that in non-obese group(all P<0.01).Compared with normal controls, the value of HOMA-IS was significantly decreased in both T2D groups,but there was no significant difference between obese and non-obese groups with T2D.HOMA-IR was positively correlated with BMI and FPG (adjusted r2=0.961,P<0.01). Conclusion Compared with non-obese subjects with T2D,the obese subjects with T2D have more severe insulin resistance.Obesity was the important fact of insulin resistance which was the first cause of T2D.
【Key words】 obesity； type 2diabetes； insulin resistance； β-cell function
近年来我国2型糖尿病（T2D）的发病率呈逐年上升趋势，它与代谢综合征的关系越来越受到人们的重视。1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病分型小组对代谢综合征的工作定义进行了修订［1］。大多数学者认为，T2D患者合并多种代谢异常，包括腹型肥胖、高血压、血脂异常及糖调节异常等，最终导致动脉粥样硬化和冠心病的发生。已知T2D的发病机理是胰岛素抵抗和胰岛Ｂ细胞功能衰退。IR即组织对胰岛素敏感性降低，胰岛素介导的靶细胞（肌肉、脂肪组织等）对葡萄糖的摄取减少和抑制肝脏葡萄糖输出的作用减弱。而IR又是代谢综合征共同的病理生理基础，因而IR在代谢综合征与糖尿病之间起着桥梁的作用。本研究通过HOMA模型［2］对单纯性肥胖和初诊肥胖与非肥胖T2D患者的胰岛素敏感性和B细胞功能进行评估，以探讨肥胖对T2D患者IR和Ｂ细胞功能的影响，从而推断出T2D的发病原因。
1 对象与方法
1.1 一般资料 肥胖病的诊断根据1999年亚太地区诊断标准，以BMI≥25kg/m2为肥胖［3］。糖尿病诊断根据1999年WHO标准。正常对照组20例（男11例，女9例），年龄25～55岁；单纯肥胖组18例（男10例，女8例），年龄21～62岁；肥胖T2D组48例（男26例，女22例），年龄25～66岁；非肥胖T2D组32例（男17例，女15例），年龄27～58岁。118例研究对象均为2004～2005年我院健康体检者和内分泌科门诊患者，所有单纯性肥胖和T2D患者均为初诊且未经任何治疗，包括饮食、运动及药物治疗。
1.2 方法 （1）临床指标测定：测量受试者身高、体重、腰围、臀围、血压，计算BMI和WHR；应用葡萄糖氧化法、放免法和酶标法全自动分析仪分别检测FPG、FINS和血脂。（2）应用HOMA模型的公式评估胰岛素敏感性和Ｂ细胞分泌功能：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5［4］,HOMA-IS=20×FINS/(FPG-3.5)［2，4］。
1.3 统计学方法 采用SPSS11.5软件包，数据以x±s表示，组间差异用方差分析，各因素间的相互关系用Pearson相关分析和多元逐步回归分析。分析中呈偏态分布的资料均取其自然对数使数据正态化后进入统计分析。
2 结果
2.1 一般临床资料 4组在年龄、性别方面均匹配。单纯肥胖组和肥胖T2D组的BMI、WHR、SBP、TG、LDL均明显高于正常对照组(P<0.01)，HDL较正常对照组降低（P<0.05）。见表1。
表1 各组临床指标 （略）
2.2 各组间的胰岛素敏感性和Ｂ细胞分泌功能 单纯肥胖组和2组T2D组的FINS、HOMA-IR均明显高于正常对照组（P<0.01），而肥胖T2D组FINS、HOMA-IR较非肥胖T2D组更高（P<0.01）。2组T2D组的FPG较正常对照组明显增高（P<0.01），HOMA-IS较正常对照组明显降低（P<0.01），而2组T2D组间的HOMA-IS无明显差异（见表1）。
2.3 HOMA-IR与各指标间的相关性 HOMA-IR与BMI、WHR、SBP、DBP、TG、LDL、FPG和FINS明显正相关，与HDL明显负相关，它们的相关系数分别为0.739，0.612，0.548，0.597，0.618，0.608，0.583，0.612，-0.546（P均<0.01）。以HOMA-IR为因变量进行多元逐步回归分析，去除变量间的相互影响，最终进入方程式的自变量分别是BMI和FPG（校正r2=0.726，P<0.01）。
2.4 HOMA-IS与各指标间的相关性 HOMA-IS与FPG明显负相关（r=-0.728，P<0.01），与FINS明显正相关（r=0.755，P<0.01），与BMI、WHR、SBP、DBP、TG、TC、HDL和LDL无相关性。
3 讨论
许多学者认为，代谢综合征与T2D的发生、发展有着相当密切的关系，代谢综合征可以被认为是糖尿病前期的一个重要形式。而肥胖（尤其是腹型肥胖）是代谢综合征的的主要部分，它是代谢综合征发生、发展的主要病因，是引起IR的一个重要因素［5］。较多文献资料证实，肥胖是发生T2D的危险因素，肥胖与T2D具有因果关系［6］。
肥胖可以通过多种途径参与IR的发生，包括多种脂肪细胞因子，如瘦素、肿瘤坏死因子-α、白介素-6、脂联素、抵抗素和游离脂肪酸等，可介导多种代谢异常，如IR 、脂代谢异常、糖调节受损和慢性炎症反应等［7］。本研究中，单纯肥胖组和T2D组的HOMA-IR均明显高于正常对照组（P<0.01），其中肥胖T2D组较非肥胖T2D组更高；单纯肥胖组和肥胖T2D组的SBP、TG、LDL均明显高于正常对照组(P<0.01)，HDL较正常对照组降低（P<0.05）；Pearson相关分析发现HOMA-IR与BMI、WHR、SBP、DBP、TG、LDL、FPG和FINS明显正相关，与HDL明显负相关（P均<0.01），提示肥胖可导致IR并引起血压升高、血脂异常、高胰岛素血症和血糖异常，并进一步加重IR,这些与国外学者的研究相符［7，8］。可见IR是代谢综合征的中心环节。多元逐步回归分析发现BMI是所有与IR相关的临床指标中最强的相关指数，说明肥胖极有可能是IR的始发因素,而IR则是发生T2D的起始原因。
IR是T2D发病前期的表现，然而单一的IR不足以导致糖尿病的发生，如果同时存在B细胞分泌缺陷才容易发生糖尿病。早期T2D患者的FINS多明显增高，说明B细胞分泌功能的减退不是T2D发生的起始原因，而是T2D发展的结果。本研究结果显示，肥胖与非肥胖T2D组的HOMA-IS较正常对照组明显降低（P<0.01），而2组T2D组间的HOMA-IS无明显差异，提示肥胖不是引起B细胞功能衰竭的因素。
因此，控制肥胖这一主要病因，尽早研究出治疗代谢综合征的新方案，能够有效预防T2D的发生，这是T2D的临床研究所面临的重要课题。
【参考文献】
1 World Health Organization.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Report of a WHO consultation.Part I:Diagnosis and classification of diabetes mellitus.Geneva:World Health Organization,1999.
2 Matthews DR,Hosker JP,Rudenski AS,et al.Homeostasis model assessment:insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985,28:412-419.
3 董砚虎，孙黎明，李利，等.肥胖的新定义及亚太地区肥胖诊断的重新评估与探讨.实用糖尿病杂志， 2001，9：3-5.
4 Haffner SM,Gonzalez C,Miettinen H,et al.A prospective analysis of the HOMA model.The Mexico City Diabetes Study.Diabetes Care,1996,19:1138-1141.
5 项坤三，贾伟平，陆俊茜，等.中国上海地区40岁以上成年人中肥胖与代谢综合征的关系.中华内科杂志，2000，39：224-228.
6 Everson SA,Gddbeng DE,Helmrich SP,et al.Weight gain and the risk of developing insulin resistance syndrome.Diabetes Care,1998,21(10):1637-1643.
7 Reilly MP, Rader DJ.The metabolic syndrome:more than the sum of its parts?Circulation, 2003,108:1546-1551.
8 Mitchell A,Laza.How obesity cause diabetes:Not a tall tale.Science,2005,307(21):373-375.
作者单位： 200011 上海，上海交通大学附属第九人民医院内分泌科
(编辑：文 静)