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【摘要】 目的 研究原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）手术后外照射结合化疗颅内病灶控制效果和毒副反应。方法 回顾分析PCNSL 12例，经手术后病理证实，病理类型以弥漫性大细胞淋巴瘤为主。病灶呈多灶性6例，单灶性6例。男女之比为1：1。中位年龄54岁。外照射采用8MeV-X，全脑DT 30～40Gy，然后局部追加DT 14～20Gy，中位剂量54Gy。化疗9例采用VM-26+Me-CCNU,6周1个疗程，共6个疗程。应用CTX+EADM+VCR+Pred 3例，4周1个疗程，1例用2个疗程，2例用4个疗程。结果 PCNSL经术后放化疗，中位生存期为30个月。1、2、5年生存率分别为83.3%、58.3%、25.0%，其中年龄<60岁者明显优于≥60岁者（P＝0.0419）。单病灶患者明显优于多病灶患者（P=0.0415）。延迟性神经毒性反应，年龄>60岁中占50%（3/6），年龄<60岁中无明显反应，3～4度造血功能障碍。其中白细胞下降8例，占66.6%，血小板下降5例，占41.6%。结论 PCNSL较一般的NHL具有独特的预后因素。术后放疗在综合治疗中极为重要。近期疗效较明显，常规化疗的作用并不理想，可能与血脑屏障有关，将进一步探索。
【关键词】 中枢神经系统淋巴瘤；放射治疗；化学疗法；预后
Postoperative primary central nervous lymphoma: treatment with combined chemotherapy and radiotherapy
JIN Guo-wen, XIANG Yi-hui, WANG Min-hua,et al.
Department of Radiation Oncology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200052, China
【Abstract】 Objective To study the local control effects and toxicity of radiotherapy (RT) added to chemotherapy for postoperative primary central nervous lymphoma (PCNSL).Methods Twelve patients with PCNSL were analyzed retrospectively. All were confirmed by histology. The most frequent histological type was diffused large cell lymphoma. Six patients had single-locus lesion and 6 multi-locus lesions. There were 6 males and 6 females, with a median age of 54 years. Total brain irradiation of 30～40Gy was administered with 8MV-X ray and then, a local boost of 14～20Gy was supplemented, with a median does of 54Gy. Chemotherapy was concomitantly given Vm-26+Me-CCNU after 6 weeks over 6 cycles in 9 patients. 3 patents received chemotherapy with CTX+EADM+VCR+Pred regimen after 4 weeks over 2～4 cycles.Results All the patients received radiotherapy combined with chemotherapy, the median survival was 30 months. The 1-,2-and 5-years survival rates were 83.3%,58.3%,25.0%. The rates of PCNSL in the patients who were younger than 60 years were better than that in the patients ≥60 years (P=0.0419). Delayed nervous system toxicity occurred in 50 percent of patients older than 60 years. The bone marrow toxicity included leucopenia and thrombocytopenia.Conclusion PCNSL has a special prognostic factor. Radiotherapy after surgery plays a very important role in comprehensive treatment. The immediate treatment response is significant, but the role of regular chemotherapy is disappointing, which may be related with the blood brain barrier. It needs to be further explored.
【Key words】 CNS lymphoma; radiotherapy; chemotherapy; prognosis
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)指发生于脑和脊髓的结外非霍奇金淋巴瘤，分别占中枢神经系统恶性肿瘤和恶性淋巴瘤的5%和1%～2%［1］。一般认为PCNSL发病急，潜伏期短，临床治疗缓解期短，易复发，死亡率高。为探讨PCNSL的临床表现、治疗方法及其毒副反应与预后的关系，我们对本院1996年2月～2002年12月间收治的12例PCNSL临床资料进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 病例选择标准 全组12例PCNSL均符合下列条件：（1）病理确诊为非霍奇金淋巴瘤（NHL）；（2）病变局限于中枢神经系统，部位包括大脑额、颞、枕叶和基底节、脑室、小脑等；（3）严格查体排除浅表淋巴结肿大；（4）骨髓穿刺排除骨髓受侵；（6）CT或腹盆腔B超排除纵隔、腹膜后等部位淋巴结肿大。
1.2 一般资料 全组12例为本院于1996年2月～2002年12月收治的患者。男女比例为1：1。年龄34～78岁，中位年龄54岁。≥60岁6例，占50%。患者KPS评分40～80分，中位KPS评分60分。
1.3 临床表现 首发症状为颅内压增高引起的头痛、恶心、呕吐8例，占66.6%；癫痫样发作起病2例，占16.6%；记忆力下降，意识模糊4例，占33.3%；颅神经损伤偏瘫2例，占16.6%。
1.4 病理检查 12例全部经手术切除病理标本。病理全部确诊，B细胞来源占75%（9/12），病理类型以弥漫性大细胞淋巴瘤为主。其中肉眼全切5例，部分切除7例。
1.5 影像学检查 12例术前、放疗前后均经脑CT或MRI检查。诊断报告均描述肿瘤累及的部位、大小、形态、经增强情况等，其中单病灶局限于大脑半球6例，单发累及大脑半球以外部位4例，多发病灶2例。
1.6 治疗方法 全组12例均为手术后放疗+化疗。放疗采用8MV—X，2Gy/日，10Gy/w。12例均予以全脑放疗，DT 30～40Gy，然后局部追加14～20Gy，中位剂量54Gy。均未作全脊髓放疗。化疗9例采用替尼泊甙（VM—26）100mg d1～3，甲基环己亚硝脲（Me—CCNU）150mg d1，6周为1个疗程，共6个疗程。3例采用环磷酰胺（CTX）+表阿霉素（EADM）+长春新碱（VCR）+强的松（PDN），4周为1个疗程，2例用4个疗程，1例用2个疗程。未采用高剂量MTX化疗和鞘内给药化疗。
1.7 随访及统计学方法 全部患者均随访至2005年6月底止。统计分析采用SPSS8.0统计软件，Kaplan-Meier法计算生存率，Logrank法统计学检验；均数比较采用独立样本t检验；多因素分析采用COX回归模型。
2 结果
生存情况：全组患者总生存期8个月～9年，中位生存时间（MST）30个月。1、2、5年生存率分别为：3.3%、58.3%、25.0%。对全组的性别，发病年龄（≥60岁或<60岁），颅内病灶手术肉眼全切与部分切除，病灶呈单发或多发，放疗剂量50Gy与>50Gy，常规放疗方案，疗程完成数，进行预后分析。结果发现发病年龄（<60岁与≥60岁）对生存有影响（P=0.0419）。颅内单病灶与多病灶与生存有影响（P=0.0415）。而其余各项对预后无明显影响。放疗后延迟神经毒性反应，年龄≥60岁中占50%（3/6）。年龄<60岁中无明显反应。化疗期间3～4度造血功能障碍，其中白细胞下降8例，占66.6%,血小板下降5例，占41.6%。
3 讨论
据国外文献报道PCNSL占颅内恶性肿瘤的0.8%～2%。随着影像学检查的发展，1974年CT扫描的应用，1983年MRI技术的开展，近30年来PCNSL的发病率增加了3倍［2］。
一般认为PCNSL患者与免疫功能，特别是T细胞功能明显降低有关［3］，故多见于60岁以上的患者。本组患者发病中位年龄为54岁，可能与发病率增加趋于低龄化有关。其临床多数有颅内压增高症状，并且大多有相应的颅神经受侵的症状，病变范围大或呈多灶性的症状较单灶性的重。多数患者治疗前一般情况较差，经治疗后有明显改善。本组颅内多灶性患者6例，均有颅内压增高症状，其中3例治疗前有意识模糊。经放疗后KPS评分上升30～50分。
近来研究，手术是取得病理诊断的重要途径。但广泛的颅内肿瘤切除对延长生存无益，且可致严重的术后并发症，影响生活质量。一种新的外科技术，在CT或MRI扫描下作立体定位活检，既可获取病理，又可减少损伤［2］。本组12例均经手术病理证实，其中病灶广泛切除5例，部分切除7例。结果显示：手术切除的彻底程度与生存率差异无显著性（P=0.882）。
本组75%（9/12）的病理证实为B细胞源性，以弥漫性大细胞淋巴瘤为主，因样本小未能研究细胞来源和病理类型与预后的影响。
文献报告，单独放射治疗PSNSL，（全脑）40Gy+20Gy（局部），其局部控制率仅为39%，60Gy的照射区内仍有79%的复发率，其中位生存期为11.6个月［2］。本组采用8MV-X，全脑30～40Gy，局部14～20Gy。放疗期间患者症状明显好转，放疗结束，KPS评分提高20～50分。但提高照射剂量并不能减少局部的复发，本组1、2、5年颅内局部复发率分别为25%、58.3%、83.3%。本组1例女，36岁，原发灶位于右小脑，术前病灶直径约5cm，四脑室有侵犯。放疗总剂量56Gy，放疗后随访12个月时，MRI提示脊髓内多发转移，占8.3%。幕下病灶作全脊髓预防性照射应进一步探讨。
常规化疗方案对于PCNSL疗效较差。选择能透过血脑屏障（BBB）的药物或突破BBB的给药方法，对提高PCNSL的疗效至关重要。有著作报道，高剂量Methotrerate化疗，其中位生存期达40个月［4］。本组放疗后序贯化疗，3例采用CHOP方案，2～4个疗程，9例应用VM—26+Me-CCNU方案，4～6个疗程。本组病例有限，疗效比较意义不大，仍需进一步积累总结。
Diana等报告在PCNSL治疗中，放疗（全脑）40Gy+20Gy（局部），常伴10%的严重神经毒性反应［4］。本组延迟性神经毒性反应年龄≥60岁中3/6（50%），年龄<60岁中表现不明显。例1，女，76岁，术前病灶呈广泛型，入院时意识模糊，嗜睡。放疗DT 56Gy，放疗后症状明显缓解。9个月后出现中风、偏瘫症状。脑MRI没有肿瘤复发的证据。例2，男，78岁。放疗后12个月，语言表达明显迟钝，步履蹒跚。脑MRI呈脑缺血、萎缩。例3，男，67岁。放疗后18个月出现老年性痴呆症。脑MRI呈脑萎缩，未见肿瘤复发。患者年龄高，放疗范围大，剂量大是迟发性神经毒性反应的主要因素。
本组在化疗过程中出现3～4度白细胞下降8例，占66.6%。3～4度血小板下降5例，占41.6%。几乎所有病人出现脱发与化放疗有关，但治疗结束后3个月均能逐渐生长。其他如头痛、恶心、乏力、食欲下降予以对症治疗均能缓解。
文献报告PCNSL不同治疗措施的中位生存期：(1)仅作支持治疗为1.9～3.3个月［5］。（2）手术+支持治疗为0.9～4.6个月［6］。（3）单放疗为12～42个月［7］。（4）放疗+化疗为33～44.5个月［8］。本组手术+放疗+化疗为30个月。5年生存率为25%，与文献报道相仿。手术对PCNSL的中位生存期中显示其明显的优越性。影响PCNSL的预后因素与以下几点有关：（1）年龄<60岁或≥60岁。（2）KPS≥70分或≤60分。（3）神经功能分级，Ⅰ级或Ⅱ级与Ⅲ级。（4）病灶单发与多发。（5）周边病灶与深部，脑室旁病灶［9］。本组治疗结果显示年龄<60岁与≥60岁与生存率有明显差异（P=0.0419）。且≥60岁中延迟性神经毒性反应明显3/6（50%）。经COX多因素回归分析，单发病灶与多发病灶是决定预后的独立因素（P=0.0415）。在PCNSL病例中，多发病灶显示病情重，病程晚，颅内侵犯广泛，手术范围大，损伤大，放疗范围广，损伤也大。不可避免会对预后产生不良影响。然其他因素对预后的影响本组未能显示，可能与病例少有关，我们将积累病例作进一步研究。
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作者单位：200052 上海，复旦大学附属中山医院肿瘤中心放疗科
(编辑：悦 铭)