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【摘要】 目的 制备格列吡嗪缓释片并对释药因素进行考察。方法 采用湿法制粒工艺，以羟丙甲基纤维素（HPMC）为骨架材料，制备格列吡嗪缓释片；运用正交设计法筛选确定速释部分的处方；对HPMC规格和用量、压片机压力等影响释药的因素进行考察，并在此基础上进行处方的筛选。结果 格列吡嗪缓释片的体外释药行为符合Higuchi方程，HPMC用量、压片机压力、润湿剂浓度对释药几乎无影响，而HPMC规格对药物的释放产生一定的影响。结论 采用HPMC作为基本骨架材料，结合其他辅料，可制备日服1次的格列吡嗪缓释片。
【关键词】 格列吡嗪；羟丙甲基纤维素；缓释片；释放度
格列吡嗪系第二代磺酰尿类口服降血糖药物，口服后吸收快而完全，服药后1～3h达峰浓度，平均半衰期为2～4h，故本品的普通制剂一般需日服数次，病人往往漏服，影响疗效。为了方便患者服药并确保疗效，我公司研制开发了缓释制剂。格列吡嗪缓释片吸收迅速，能够很快的刺激胰岛素分泌，使血糖迅速降低，而且作用持久，每天只需服用1次，治疗效果优于普通制剂，副作用更小，满足了临床治疗的迫切需要。
1 仪器与试药
AG245分析天平（METTLER TOLEDO），UV—1601紫外分光光度计（日本岛津），2RS—8G智能溶出实验仪（天津大学无线电厂），2BS—6G智能崩解仪（天津大学无线电厂），S/250—40冲压片机（德国科里安），Agileng高效液相色谱仪（美国安捷伦）。 羟丙甲纤维素K4M、K15M 、K100M（卡乐康公司），PH101微晶纤维素（湖州展望），格列吡嗪原药（威海迪泰制药有限公司）。
2 方法与结果
2.1 缓释片的制备 为了使药物浓度在体内迅速达到有效的血药浓度，将缓释片分为速释层和缓释层两部分。根据预试验结果，确定速释层的含药量为1mg，缓释层的含药量4mg。
2.1.1 速释层的处方筛选 在预实验的基础上，选择微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、乙醇为考察因素，确定3个水平，以崩解时限为考察指标，进行分析，选定最佳处方，试验设计及结果见表1。表1 正交实验设计表及结果 注：（A－微晶纤维，B－乳糖，C－羧甲淀粉钠，D－乙醇（浓度）） 由表1可知，各因素按其重要程度依次为：C>A>D>B，最佳处方为A3B1C2D1。由已确定的最佳处方制粒压片，作崩解试验，结果崩解时限为125s。
2.1.2 速释层的制备 根据正交试验结果，将格列吡嗪与微晶纤维、乳糖等辅料过80目筛。按处方量称取格列吡嗪与辅料充分混匀，用50%乙醇溶液制软材，过24目筛制粒于80℃干燥，24目筛整粒，加1%硬脂酸镁混匀，待压片用。
2.1.3 缓释层制备 将格列吡嗪与HPMC过80目筛。按处方量称取格列吡嗪与HPMC，充分混匀，用70%的乙醇溶液制软材，过24目筛制粒，于80℃干燥，18目整粒，加1%硬脂酸镁混匀待压片。
2.1.4 压片 压片时先加入缓释部分轻压，然后加入速释部分，再压，即成所制缓释片。
2.2 缓释片释放度的测定 取缓释片，照释放度测定法［1］中的第一法，以0.5％十二烷基硫酸钠250ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在规定的时间内分别取样滤过，并适时在操作容器中补充上述溶剂10ml；取续滤液，照分光光度法［1］在274nm波长处测定吸收度，计算释放度。同法测定市售进口缓释片的累积释放百分度，结果见图1。将二者的数据进行统计学分析、t检验，结果P＞0.05，说明二者的释放度无明显差异。
图1 所制缓释片与进口缓释片的累积释放百分率 回收率测定：按处方量的80%、100%、120%分别称取格列吡嗪原药，加入相应处方量的辅料，用pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液稀释，于274nm波长处测定吸收度，结果平均回收率为99.64%，RSD为0.25%。
2.3 不同因素对释药速率的影响
2.3.1 HPMC规格 调节处方中的HPMC规格分别为K4M、K15M、K100M，处方中其他辅料均相同，按照制备工艺制备缓释片并测定释放度，结果HPMC规格为K15M时其释放结果比较理想，而K100M释放较慢，K4M释放较快。
2.3.2 HPMC用量 调节处方中的HPMC K15M用量分别为90，75，50mg，处方中其他成分不变，依法制备缓释片并测定其释放度，将结果进行统计分析，三者差异无显著性（P＞0.05），说明在一定用量范围其释放度无明显差别。但是，K15M用量为90mg时释放较慢，而为50mg时释放较快，不符合药典对缓控释制剂的要求，因此75mg为HPMC的最佳用量。
2.3.3 制片压力 用以上确定的处方制备缓释片，控制压力分别为10、15、20kg/cm2，测其释放度，将结果进行统计分析，P＞0.05，说明三者无明显差别。压力为10kg/cm2时，缓释片表面很疏松，不平整；压力为20kg/cm2时，压力过大使压片困难，所以选择中间压力（15kg/cm2）。Higuchi提出了难溶性药物从骨架片释放的基本公式：Wr/t1/2=S［D’εcs(2W0/V-εＣs)］1/2。式中，WR=t时释放药量，W0=药物剂量，S=有效扩散表面积，Ｃs=药物在释放介质中的溶解度，ε=水化骨架的空隙率，D’=药物在水化骨架中的表观扩散系数。 该公式说明压力小时，可以使骨架疏松，孔隙度增大，从而使药物释放加快，而压力增至一定值后，骨架紧密，孔隙度变化不大，从而对药物释放影响不大。因此在以上试验结果中，笔者认为有可能压力增至一定值后，骨架片的释药不受压片压力的影响。
2.3.4 润湿剂浓度 缓释层的润湿剂为乙醇，分别用不同浓度的乙醇制备缓释双层片，考察不同乙醇浓度对药物释放的影响，将数据进行统计，结果P＞0.05，说明润湿剂浓度不同对药物释放无显著影响。但考虑到生产操作的安全问题，不能用浓度过高的乙醇（＞90％），而浓度太低时（＜50％）制出的颗粒较硬，缓释片表观不细腻，故选用浓度适中（70％）的乙醇。
2.3.5 释放度测定装置 对同一处方制备的缓释片，分别采用溶出度测定法［1］中的第一法和第二法进行释放度试验，转速均为50r/min，考察不同释放装置对释放度的影响。结果不同的释放度测定装置会得出不同的释放度结果，桨法比转篮法释放快，但将二者的释放数据进行统计，结果P＞0.05，说明溶出方法不同对药物的释放无明显影响。
3 讨论
笔者制备缓释片的工艺，方法简单易行，重现性良好，适宜于工业化大生产。格列吡嗪缓释片体外药物释放持续时间达12h以上，具有良好的缓释效果［2］。采用优化处方制备的缓释片与市售进口缓释片体外释药数据进行统计学分析，经t检验，结果P＞0.05，说明二者的体外释放差异无显著性，且自制缓释片的缓释性能优于市售进口缓释片。
以HPMC为骨架剂制备的缓释片剂的释放符合Higuchi方程，说明本制剂释药方式属于扩散释放。
【参考文献】
1 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）.北京：化学工业出版社，2005，附录22，附录73，附录74.
2 崔福德.药剂学，第五版.北京：人民卫生出版社，2003，111-142.
作者单位： 225421 江苏泰州，扬子江药业集团
(编辑：悦 铭)