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【摘要】 目的 恶性肿瘤综合治疗中联合应用双灵固本散与联合应用类似的阳性对照药品和相关临床作用的药物贞芪扶正冲剂对照观察；恶性肿瘤综合治疗中应用不同剂量双灵固本散疗效对照，观察增加双灵固本散服用剂量后的疗效变化。即双灵固本散对肿瘤化疗减毒的Ⅲ期临床试验统计中两项疗效对照评估。 方法 (1)480例选用多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照药品贞芪扶正冲剂，进行肿瘤化疗减毒的Ⅲ期临床试验中双灵固本散临床疗效评估。(2)216例选用随机、双模拟双灵固本散服用剂量8g/d与服用剂量4g/d，进行肿瘤化疗减毒的Ⅲ期临床试验中增加服用剂量的疗效评估，同时应用双灵固本散基础试验结论论证该临床试验统计的有效性和可靠性。 结果 (1)在双灵固本散对肿瘤化疗减毒的Ⅲ期临床试验统计中，双灵固本散比类似的阳性对照药品和相关临床作用的药品贞芪扶正冲剂，在症状改善、生活质量、体力状态、免疫功能、血象变化、肝肾功能、化疗减毒反应等方面具有明显疗效差异(P<0.005)。(2)在双灵固本散对肿瘤化疗减毒的Ⅲ期临床试验统计中增加服用双灵固本散剂量与常规服用剂量相对照，在症状改善、生活质量、体力状态、免疫功能，血象变化，肝肾功能，瘤体变化、化疗减毒反应存在疗效差异(P<0.01)。 结论 双灵固本散在治疗恶性肿瘤疾病或与放化疗联合应用时存在量效正相关关系，适当增加服用剂量能提高治疗效果，能显著的达到化疗减毒作用。具有良好的临床价值，值得临床广泛推广应用。
【关键词】 双灵固本散；肿瘤；化疗；免疫；疗效
The summary of clinical test phase Ⅲ of sunrecome in treating malignant tumor
XU Bin，LI Zhi-hong，REN Wu-sheng，et al. Shanghai Institute of Materia Medica， Chinese Academy of Sciences，Shanghai 200031，China
【Abstract】 Objective To evaluate clinical effect of sunrecome in chemotherapy of malignant tumor; To investigate the dose-effect relationship of sunrecome in comprehensive treatment of malignant tumor. Methods (1)To adopt the method of randomized double blind double dummy study. There are 480 patients to evaluate clinical effect in chemotherapy of malignant tumor. (2) To adopt the method of randomized double dummy study. There are 216 patients to investigate the dose-effect relationship of sunrecome in comprehensive treatment of malignant tumor. Results (1)The effects are quite difference in testing group and contrast group by contracting symptoms improvement、quality of life，physical condition，immune function， changes in blood，liver and kidney function.(P<0.05) (2)The effects are quite difference in high-dose group and low-dose group by contracting symptoms improvement，quality of life，physical condition，immune function，changes in blood，liver and kidney function.(P<0.01). Conclusion There is a dose-effect relationship of sunrecome in comprehensive treatment of malignant tumor. Increasing the dosage can significantly enhance the therapeutic effects and reduce side effects. It is an operative medicine in treating malignant tumor.
【Key words】 sunrecome；tumor；chemotherapy；lmmune；efficacy
灵芝萃取物灵芝精粉和孢子粉混合物（mixture of Iucid garoderma and Iucid garoderma spare on tumer.MLGLGS）对抗肿瘤治疗已进入国际化研究［1］，灵芝富含多糖类、三萜类化合物、多种氨基酸、糖肽类、有机锗、灵芝碱等成分，对抑制肿瘤作用机理已得到充分的肯定。灵芝萃取药品双灵固本散（China ganoderma Iucid essence CGLE），经过多年临床观察证实，对治疗多种恶性肿瘤疗效显著［2～4］，对放射治疗和化学药物治疗时联合应用双灵固本散增效减毒疗效显著［5，6］，对晚期恶性肿瘤患者可以明显减轻症状，减少合并症，提高生存质量，延长生存期。并对抗衰老、抗菌［7］、抗病毒［8］等具有生理活性作用。受到临床医生的认可，被广大肿瘤患者选用。
2004年8月～2006年7月，由中国中医研究院广安门医院，上海中医药大学附属曙光医院，湖南中医药研究院附属医院，陕西中医学院附属医院，中日友好医院，对480例（胃癌65例，肠癌89例，肺癌183例，乳腺癌98例）进行双灵固本散在肿瘤化疗减毒［9］的Ш期临床试验统计中，480例病例均采用多中心，随机、双盲双模拟大样本，选择阳性对照药品，贞芪扶正冲剂进行临床疗效试验，观察双灵固本散对胃肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌患者的化疗减毒作用，观察用药安全性，观察体力状态、血象变化、肝肾功能，观察免疫功能调节作用，观察对晚期患者改善症状，减少合并症，提高生存质量和延长生命的有效作用。同时，进行216例（胃癌26例，大肠癌39例，肺癌99例，乳腺癌52例）双灵固本散在肿瘤化疗减毒的Ш期临床试验统计中，216例病例均采用随机、双模拟，选择增加双灵固本散服用剂量（8g/d），与常规服用剂量（4g/d）相对照，观察双灵固本散在增加服用剂量时与常规服用剂量对症状改善，生活质量，体力状态，免疫力功能，血象变化［10］，肝肾功能，瘤体变化，用药安全性、化疗毒性反应等疗效变化。
1 双灵固本散Ⅲ期临床480例统计总结
对实际入组病例进行化疗联合应用双灵固本散(317例)，常规服用剂量（4g/d）持续服用42天与联合应用类似的阳性对照药品和相关临床作用的药品贞芪扶正冲剂(118例)，做各项总积分分析对照，分析观察两种药品的疗效差异如下。
1.1 症状疗效分析
1.1.1 PP分析 双灵固本散显效率18.12%，总有效率66.34%（n=309）；贞芪扶正冲剂显效率10.00%，总有效率54.00%（n=100），扣除中心间效应后，双灵固本散的显效率和总有效率均高于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.1.2 ITT分析 双灵固本散显效率17.67%，总有效率64.98%（n=317）；贞芪扶正冲剂显效率9.52%，总有效率51.43%（n=105），扣除中心间效应后，双灵固本散的显效率和总有效率均高于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.2 生活质量分析
1.2.1 PP分析 双灵固本散提高率43.04%，总稳定率92.23%（n=309）；贞芪扶正冲剂提高率33.00%，总稳定率84.00%（n=100），扣除中心间效应后，双灵固本散的提高率和总稳定率均高于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.2.2 ITT分析 双灵固本散提高率42.59%，总稳定率92.11%（n=327）；贞芪扶正冲剂提高率31.43%，总稳定率81.90%（n=105），扣除中心间效应后，双灵固本散的临床提高率和总显效率均高于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.3 体力状况计分分析和计分变化值
1.3.1 PP分析 服药42天，体力状况计分双灵固本散高于贞芪扶正冲剂两组间差异无显著性（P>0.05）。服药42天，双灵固本散升高4.47±7.86（n=309）；贞芪扶正冲剂升高1.50±8.09（n=100），双灵固本散升高幅度高于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.3.2 ITT分析 服药42天，体力状况计分双灵固本散高于贞芪扶正冲剂两组间差异无显著性（P>0.05）。服药42天，双灵固本散升高4.47±7.86（n=316）；贞芪扶正冲剂升高1.37±8.09（n=105），双灵固本散升高幅度高于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.4 免疫功能
1.4.1 NK疗效综合分析 双灵固本散提高率42.31%，总稳定率79.23%（n=260）；贞芪扶正冲剂提高率29.41%，总稳定率65.88%（n=85），扣除中心间效应后，双灵固本散的提高率和总稳定率均高于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.4.2 CD4/CD8疗效综合分析 双灵固本散提高率34.00%，总稳定率79.00%（n=300）；贞芪扶正冲剂提高率29.00%，总稳定率67.00%（n=100），扣除中心间效应后，双灵固本散的提高率和总稳定率均高于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.5 体重疗效 双灵固本散提高率26.81%，总稳定率74.45%（n=317）；贞芪扶正冲剂提高率20.95%，总稳定率66.67%（n=105），扣除中心间效应后，双灵固本散与贞芪扶正冲剂两组的提高率、总稳定率差异（P<0.01）。
1.6 血常规、肝肾功能 血常规各项指标42天实测值双灵固本散与贞芪扶正冲剂两组间相比，双灵组的影响更小（P=0.08）。肝肾功能各项指标用药后（42天）等级分析双灵固本散与贞芪扶正冲剂两组间相比，双灵组的影响更小（P=0.08）。
1.7 临床症状 用药后（42天）临床症状以下指标：咳嗽、痰血、胸痛、发热、神疲乏力、食欲不振、心悸、自汗盗汗、恶心呕吐、腹泻、便秘、舌质苔、脉象双灵固本散与贞芪扶正冲剂两组间差异有显著性（P<0.05）。临床症状各项指标双灵固本散下降大于贞芪扶正冲剂（P<0.05）。
1.8 化疗毒性反应 恶心、呕吐双灵固本散明显轻于贞芪扶正冲剂（P<0.05），化疗毒性反应其他各项指标双灵固本散与贞芪扶正冲剂两组间相比，双灵组的影响更小（P=0.08）。
2 双灵固本散Ⅲ期临床216例统计总结
实际入组病例216例(胃癌26例，大肠癌39例，非小细胞肺癌99例，乳腺癌52例)，做化疗联合双灵固本散不同剂量用药，各项总积分分析对照，分析增强疗效作用和观察存在的疗效差异如下。
2.1 症状疗效分析
2.1.1 PP分析 双灵固本散（8g/d）显效率27.06%，总有效率82.92%（n=112）；双灵固本散（4g/d）显效率18.12%，总有效率66.34%（n=102）；双灵固本散增加服用剂量（8g/d）的显效率和总有效率均高于常规服用剂量（4g/d）（P<0.01）。
2.1.2 ITT分析 ITT分析和PP分析显效率和总有效率基本相同。
2.2 生活质量分析
2.2.1 PP分析 双灵固本散（8g/d）提高率64.56%，总稳定率98.46%（n=111）。双灵固本散（4g/d）提高率43.04%，总稳定率92.23%（n=102）；双灵固本散增加服用剂量（8g/d）的提高率和总稳定率均高于常规服用剂量（4g/d）（P<0.01）。
2.2.2 ITT分析 ITT分析和PP分析提高率和总稳定率基本相同。
2.3 体力状况计分分析和计分变化值
2.3.1 PP分析 服药42天，体力状况计分双灵固本散（8g/d）高于双灵固本散（4g/d），双灵固本散（8g/d）升高4.47±7.86（n=102）；双灵固本散（4g/d）升高1.50±8.09（n=102），双灵固本散增加服用剂量（8g/d）升高幅度明显高于常规服用剂量（4g/d）（P<0.05）。
2.3.2 ITT分析 ITT分析和PP分析升高幅度和总稳定率基本相同。
2.4 免疫功能［11～13］
2.4.1 NK疗效综合分析 双灵固本散（8g/d）提高率63.46%，总稳定率98.04%（n=88）；双灵固本散（4g/d）提高率42.31%，总稳定率79.23%（n=102）；双灵固本散增加服用剂量（8g/d）的提高率和总稳定率均高于常规服用剂量（4g/d）（P<0.01）。
2.4.2 CD4/CD8疗效综合分析 双灵固本散（8g/d）提高率51.00%，总稳定率97.75%（n=84）；双灵固本散（4g/d）提高率34.00%，总稳定率79.00%（n=102）；双灵固本散（8g/d）的提高率和总稳定率均高于常规服用剂量（4g/d）（P<0.01）。
2.5 体重疗效 双灵固本散（8g/d）提高率40.21%，总稳定率92.06%（n=101）；双灵固本散（4g/d）提高率26.81%，总稳定率74.45%（n=102）；双灵固本散（8g/d）与常规服用剂量（4g/d）的两组提高率、总稳定率显著改善（P<0.01）。
2.6 血常规、肝肾功能［14］ 血常规各项指标均呈上升改变，42天实测值双灵固本散（8g/d）与双灵固本散（4g/d）两组间差异有显著性（P<0.01）。肝肾功能各项指标均向正常值转化，用药后（42天）等级分析双灵固本散（8g/d）与双灵固本散（4g/d）两组间差异有显著性（P<0.01）。
2.7 临床症状 双灵固本散用药后（42天）临床症状以下指标：咳嗽、痰血、胸痛、发热、神疲乏力、食欲不振、心悸、自汗盗汗、恶心呕吐、腹泻、便秘、舌质苔、脉象均向正常转化。双灵固本散（8g/d）与双灵固本散（4g/d）两组间差异有显著性（P<0.01），临床症状各项指标双灵固本散增加服用剂量（8g/d）下降大于常规服用剂量（P<0.05）。
2.8 化疗毒性反应［15］ 恶心呕吐、食欲不振、皮疹脱发增加双灵固本散服用剂量(8g/d)明显好转，对化疗并发症及化疗毒性反应和其他各项指标显著改善，增加服用量与常规服用量比较两组差异（P<0.05）。
2.9 癌瘤体变化 按照卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》记载的原发性肺癌化疗疗效评定标准［16］对照比较(CR、PR、MR、SD、PD)。化疗同时应用双灵固本散对明显缩小瘤体都获得良好的作用，总有效率(CR+PR)明显高于对照组；增加服用剂量与常规服用剂量对比存在疗效差异(P<0.01)。本组统计中肺癌变化［17］最为显著，增加双灵固本散服用剂量(8g/d)与常规服用剂量(4g/d)对照观察总有效率(CR+PR)明显提高。与中科院上海药物研究所陈陵际、丁健在《灵芝精粉和孢子粉混合物抑制肿瘤细胞生长的实验研究》的结论“高浓度、高剂量MLGLGS有增强抑制肿瘤细胞生长的作用”［18］一致。
双灵固本散是具有生理活性和药理活性的广谱高效的抗肿瘤药物［19，20］，无毒无副作用，安全可靠，在治疗恶性肿瘤疾病或与放化疗联合应用时存在量效正相关关系，适当增加服用剂量能提高治疗效果，能显著的达到化疗减毒作用。具有良好的临床价值，值得临床广泛推广应用。
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作者单位：1 200031 上海，中国科学院上海药物研究所
2 200436 上海，上海大学生命科学院
3 201203 上海，中科院上海生命科学院绿谷研究院
4 201203 上海，上海绿谷药物研究所
(编辑：守 中)