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【摘要】 目的 筛选甲钴胺片的最佳处方组成。方法 以辅料中的微晶纤维素（MCC）、十二烷基硫酸钠（SDS-Na）、羧甲淀粉钠（CMS-Na）、微粉硅胶（SiliciiDoxydum）作为考察因素，每个因素取三个水平，用L9（34）正交表安排试验，以甲钴胺片的溶出度为主要考察指标，以片重差异作为参考指标，进行正交试验［1］ 。结果 辅料中影响甲钴胺片溶出度的主要因素是十二烷基硫酸钠，最佳处方组成为微晶纤维素（PH101）35g，十二烷基硫酸钠4.0g，羧甲基淀粉钠1.5g，微粉硅胶1.5g。结论 采用该处方及工艺制得的甲钴胺片溶出度较高，而且产品质量稳定，制备工艺简单可行，适合工业化大生产。
【关键词】 甲钴胺片；处方；正交设试验计；溶出度
Study on formulation and preparation technique of mecobalamin tablets
SHA Qi， WEN Li-ming，WEI Zhong-lei.Yangtze River Pharmacy Group，Taizhou，Jiangsu 225321，China
【Abstract】 Objective To select the optimum formulation technique of mecobalamin tablets. Methods The L9（34）orthogonal table and four factors （dissolution as main factor， weight difference as reference factor） were used to select the best formulation by taking MCC（HP101）、SDS-Na、CMS-Na and silicii doxydum as the four factors， and three levels were adopted for each factors. Results The experimental resultes indicated SDS-Na was the chief factor of influencing dissolution of macobalamin tablets. The optimum formulation was composed of MCC（HP101）35g， SDS-Na 4.0g， CMS-Na 1.5g and silicii doxydum 1.5g. Conclusion The optimum formulation and preparing technique are reliable. Becasue the quatily of macobalamin tablets accords with China pharmacopoeia standard. The preparing technique are simple and feasible， it is suitable for industrialized production.
【Key words】 macobalamin tablet; formulation; orthogonal experiment design; dissolution
甲钴胺（Mecobalamin）片是日本卫材式会社研制的内源性辅酶维生素B12衍生物制剂，主要用于糖尿病性神经障碍、多发性神经炎等周围神经病以及巨幼红细胞贫血等疾病。甲钴胺在多种病症的治疗中取得良好疗效，越来越受到临床医生的重视，其前景相当广阔。本试验以溶出度为主要考察指标，以片重差异作为参考指标，采用正交设计试验优化处方组成。
1 仪器与试药
1.1 仪器 Agilent1100高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；流化床（德国GEA公司）；S250/40压片机（德国KILIAN公司）；AG285电子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；ZRS-8G智能溶出仪（天津大学无线电厂）；BGB-150C包衣机（北京航空工业研究所）。
1.2 试药 甲钴胺对照品（中国药品生物制品检验所）；微晶纤维素PH101（湖州展望）；羧甲基淀粉钠（湖州展望）；微粉硅胶（湖州展望）；棕色欧巴代（上海卡乐康公司）。
2 方法与结果
2.1 正交试验设计 根据相关文献并结合本公司多年的片剂生产实践，确定了四种辅料作为四个因素，分别为微晶纤维素（A）、十二烷基硫酸钠（B）、羧甲基淀粉钠（C）、微粉硅胶（D）。每个因素各取三个水平，用L9（34）正交表安排试验，以溶出度为主要指标，见表1。表1 因素水平表（略）
2.2 甲钴胺片的制备 按表1处方量将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合40s，再加入处方量的甲钴胺原料药和十二烷基硫酸钠，用50%乙醇溶液湿法制粒，送入烘房，60℃以下干燥结束后，过30目筛整粒，再加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁终混，即得甲钴胺片的中间体颗粒。作中间体检验应符合中间体质量标准，确定片重并压片；然后进行包衣。按相同方法制得9组不同的甲钴胺片。
2.3 溶出度测定法［2］ 照中国药典2005年版二部附录［2］XC溶出度测定第三法，避光操作，取本品，以水100ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经40min时，取溶液2ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取甲钴胺对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。限度为标示量的75%（溶出度测定结果见表2）。表2 正交设计试验结果（略）由表2的R值可知，四个辅料因素影响溶出度的程度由大到小依次为B＞A＞C＞D。
2.4 方差分析 见表3。 表3 方差分析表 注：F0.05（2，3）=9.55 由表3可知，B因素对甲钴胺片的溶出度有显著影响，D因素无显著影响。结合极差（R）分析，确定最佳处方组成为A1B3C2D2。
2.5 验证性试验 确定最佳处方组成后，按照新处方生产了6批样品，依法测定。结果批号为06020101、06020201、06020301、06020401、06020501、06020601的6批样品的溶出度分别为92.5%、90.6%、92.2%、92.3%、93.1%、91.8%，平均为92.1%。可见，按筛选优化后的处方生产的产品溶出度较高，40min溶出度在90%以上。并且，产品质量稳定，其他各项指标均符合产品质量标准。同法测定市售进口甲钴胺片的累计释放百分率，将两组数据进行统计分析，结果表明本试验优选处方所测的容出效果较好，见图1。图1 所制甲钴胺片与市售进口的累积释放百分率（略）
3 讨论
甲钴胺为红色或暗红色粉末，见光易分解，在生产和检验的过程要避光操作。
十二烷基硫酸钠是一种阴离子表面活性剂，具有较强的乳化作用，常用于一些难溶性药物的增溶剂。正交试验结果显示，增溶剂十二烷基硫酸钠对甲钴胺片的溶出度有显著影响，故在保证产品质量的前提下，应适量采用增溶剂。用正交试验优选出的处方工艺制备的甲钴胺片，溶出度较高，而且产品质量稳定，各项指标均符合要求。该制备工艺简单易行，适合工业化大生产。
【参考文献】
1 方素琼.甲磺酸多沙唑嗪片的处方工艺研究.广东药学院学报，2004，20（2）：115.
2 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）.北京：化学工业出版社，2005，附录XC.
作者单位：225321 江苏泰州，扬子江药业集团有限公司
（编辑：张 彦）