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首页医源资料库在线期刊中华中西医杂志2007年第8卷第10期

缓释格列奇特强化治疗2型糖尿病前瞻性研究*

来源:《中华中西医杂志》
摘要:(2)强化组大血管与微血管并发症发生率为18。(3)强化组四年后Cr、TC、LDL分别下降23。结论2型糖尿病缓释格列奇特强化降糖治疗有效、安全,且可减少血管并发症发生的危险31。【关键词】缓释格列奇特。...

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【摘要】  目的 探讨2型糖尿病患者以缓释格列奇特为主强化降糖治疗与血管并发症的关系。方法 本研究为ADVACE一小部分,采用2×2析因随机对照试验,6周导入期降压治疗后,合格者随机分为强化组与标准治疗组,定期测定HbA1C、生化指标、血压、体重等,随访4.5年,收集血管并发症与一般事件。结果 (1)强化组2年后平均HbA1C为6.5%(降低1.7%),标准组为7.1%(降低0.6%)组间差距>1%,达标率分别为71.7%与36%。(2)强化组大血管与微血管并发症发生率为18.5%,而标准组为50%。(3)强化组四年后Cr、TC、LDL分别下降23.3%、10.9%及12.5%。结论 2型糖尿病缓释格列奇特强化降糖治疗有效、安全,且可减少血管并发症发生的危险31.5%。

【关键词】  缓释格列奇特;糖尿病,2型;治疗,强化;血管并发症

    2型糖尿病患者大血管与微血管病变的危险性增高,这种增高与血压及血糖水平相关。而控制糖尿病高血压患者升高的血压可减少并发症发生的危险性。与此类似,强化降糖治疗可降低微血管病变的危险性。新的证据表明,更积极地降低血压与血糖水平可使危险性进一步降低。ADVACE研究即对此进行进一步的前瞻性研究。

    1  资料与方法

    1.1  试验设计  本研究是2×2析因随机对照试验,包括来自澳大利亚、中国、欧洲、北美约200个中心10000例2型糖尿病患者。6周的导入期进行积极的降压治疗,合格者首先被随机分成继续降压治疗或相匹配的安慰剂,继之被分成HbA1C目标位6.5%强化降糖治疗和以指南为基础的标准降糖治疗(开放比较)。平均治疗与随访期预计4.5年。

    1.2  入选对象  必须具备以下条件(1)初诊糖尿病年龄≥30岁;(2)注册时年龄(2002.5)≥55岁;(3)具备以下一项或几项心血管疾病高危因素:a.年龄≥65岁;b.注册时2型DM时间≥10年;c大血管病变史(脑卒中、TIA、心肌梗死、冠脉搭桥或冠脉成形术史);d.微血管病史(多蛋白尿、视网膜激光治疗、增殖性视网膜病变、黄斑水肿);e.另一项血管疾病主要危险因素(目前每天都在吸烟、TC>6mmol/L、HDL<1.0mmol/L、微蛋白尿)。排除标准(1)对培哚普利、吲达帕胺及缓释格列奇特有明确的禁忌证;(2)有除培哚普利2~4mg/d以外的ACE抑制剂治疗的明确适应证;(3)有噻嗪利尿剂的明确适应证;(4)有HbA1C控制目标≤6.5%的明确适应证或禁忌证;(5)目前需要常规RI治疗者,且签订同意书患者,本中心入选55例。

    1.3  导入期及随机后降压治疗  所有患者均接受每日1片固定剂量的培哚普利-吲达帕胺(2.0mg/0.625mg)复合剂,不能耐受治疗者不入选。导入期时既往降糖治疗不变。随机后首先以双盲形式接受 培哚普利复合剂,3个月后增至4.0mg/1.25mg或相匹配的安慰剂。患者需要ACE抑制剂治疗则在导入期与随机后任何时间均可开始、继续或改用开放标签的基础培哚普利2~4mg/d。

    1.4  强化降糖治疗组  此组的血糖控制目标为HbA1C≤6.5%与标准组之差≥1%。随机后分配到本组的患者必须开始(以前未用)继续(以前服用)改用(以前服其他磺脲类药)缓释格列奇特30~120mg/d,本组平均每天114mg,加用二甲双胍24例,平均每天1000mg,拜糖萍18例,平均每天125mg,另有8例应用中效胰岛素,且全部病例进行常规非药物干预与家中血糖监测。

    1.5  标准降糖治疗组  主管医师根据普通指南制定本组的血糖控制目标。随机后本组的治疗药物中必须不含有缓释格列奇特,所有其他治疗原则由研究者决定,计有服用其他磺脲类18例,拜糖萍16例,二甲双胍15例,RI 4例。非药物干预也适当放宽。

    1.6  随访观察

    1.6.1  观察项目  强化组每3个月、标准组每12个月测定HbA1C(拜耳DC2000),两组每半年测定血压(OMRON M5-I)及心率,每年测体重、血钾、钠、肌酐、谷丙转氨酶、血脂,于第2、4年时复查心电图、腰围、臀围,MMES及生活质量。

    1.6.2  搜集研究结果

    1.6.2.1  主要结果(严重事件)  (1)非致死性脑卒中(不含TIA)、非致死性心肌梗死、任何心血管病性死亡;(2)新的或明显恶化的肾脏病变或微血管眼部病变(多蛋白尿A/C>300μg/mg,血清肌酐水平加倍升高、透析或肾移植、死于肾脏病变);(3)新的或加重的眼部病变(需视网膜激光治疗、出现增殖性视网膜病变、黄斑水肿等)。

    1.6.2.2  次要结果(一般事件)  (1)冠心病事件(不稳定心绞痛住院治疗、冠脉搭桥或冠脉血管成形术;(2)各种原因死亡;(3)各种原因住院治疗24h以上者;(4)周围血管事件(截肢、周围血管重造术或供血不足的下肢溃疡;(5)视力下降2行或以上;(6)出现新的神经病变或神经病变恶化;(7)MMES<24分者。上述事件均填报X表,并附相关临床资料,如出院小结、脑卒中的头颅CT或MRI报告、心肌梗死的心电图及酶学改变、眼底病变的眼科专家检查治疗记录等。

    1.6.2.3  搜集低血糖发作次数  严重低血糖指低血糖发作伴短暂的神经功能紊乱,病人不能自行处理需他人帮助,如静脉应用葡萄糖;如能自行进食或服用葡萄糖而缓解者称轻度低血糖发作。

    1.7  统计学处理  数值以x±s和%表达,采用SPSS10.0软件处理有关数据,组间比较采用t检验,多个样本采用F检验。P<0.05为差异有显著性。

    2  结果

    2.1  两组基线临床特征  两组收缩压、HbA1C及达标率差值较大,但无统计学意义(P均>0.05)表明可比性较好,见表表1  两组基线临床特征比较  注:组间比*P均>0.05

    2.2  两组HbA1C及达标率  2年后强化组平均HbA1C为6.5%(下降1.7%),标准组为7.1%(下降0.6%),组间差距>1%。达标率分别为71.7%与36%,见表2。表2  两组HbA1C及达标率比较注:与基线比△P<0.01,组间比●P均<0.01,组间比*P均<0.05

    2.3  两组低血糖发作次数比较  两组均无严重低血糖发作,轻度低血糖发作,强化组与标准组分别为(2.8±3.7)次与(5.5±7.6)次,后者多于前者,但差异无显著性(P>0.05)。

    2.4  两组血压变化  两组收缩压四年内渐下降2~8mmHg,而舒张压变化不大。同期组间比差异均无显著性(P>0.05),见表3。表3  两组血压比较

    2.5  两组血清K+、Na+、Cr、ALT、TC、LDL、TG、HDL比较  资料表明,两组血K+、Na+、ALT、TG与HDL治疗前后及同期相比差异无显著性(P均>0.05)。仅Cr治疗后强化组与标准组分别下降23.3%与22.2%,统计学差异有非常显著性(P<0.001)。但两组同期相比差异无显著性(P均>0.05)。强化组LDL及TC分别下降12.5%及10.9%(P均<0.05)。

    2.6  两组事件发生率  两组严重事件发生率分别为18.5%(5/27)与50%(14/28),差异有显著性(P<0.05)。而一般事件发生率分别为107.4%与92.8%,差异无显著性(P>0.05),见表4。表4  两组事件发生例次比较

    3  讨论

    近年来研究提示长期的高血糖不仅与糖尿病患者大血管及微血管并发症有密切关系,而且还可造成胰岛B细胞功能缺陷及细胞凋亡[1,2],具有里程碑意义随机对照UKPDS研究表明严格控制血糖可降低微血管与神经并发症的风险[3]。

    2型糖尿病患者约40%~60%伴有高血压,本文达76%。高血压是2型糖尿病患者发生大血管病变独立危险因素。长期的高血糖状态使血渗透压升高,促进葡萄糖在肾近曲小管的重吸收,从而使血循环量增加,同时高血糖也促进血管平滑肌细胞增生,另外血脂异常也会大大增加高血压的发生率。因此积极改善2型糖尿病患者RI抵抗,理想控制血糖与血压可降低2型糖尿病心脑血管病的发生率[4]。

    许多大样本临床观察与流行病学研究表明,人体血压水平与脑卒中发生的危险密切相关。血压水平越高,卒中发生危险越大。收缩压升高10~20mmHg或舒张压升高5~6mmHg脑卒中危险增加30%~40%[5],笔者参与的国际降压治疗预防脑卒中再发研究PROGRESS结果表明,治疗组较对照组血压下降9/4mmHg,脑卒中再发下降24%[6]。本文强化组四年内收缩压渐降低8mmHg,HbA1C 2年后平均降为6.5%,达标率71.7%,表明强化降糖疗效明显,因此大血管病变(脑卒中、心肌梗死)及微血管病变(眼底改变、多蛋白尿)的发生率较标准组下降了31.5%。

    格列奇特为口服磺脲类降糖药,对2型糖尿病有降糖作用,并可降低胆固醇积蓄,减少主动脉三磷酸甘油酯与脂肪酸的血浆浓度,因此既可以治疗糖代谢紊乱,又可防止血管病变,改善视网膜病变与肾功能[7]。本文强化组四年后血肌酐水平、总胆固醇、低密度脂蛋白均有明显下降,亦与之相似。尽管本文受试者仅为总体1/200,无法再按血压分组,但已显示出强化降糖治疗的益处与格列奇特的作用,不过总体效益仍待ADVAC研究结果进一步证实与扩增。

*基金项目:国际协作课题,国家药品管理局(编号:2002HL0136)

【参考文献】
  1 Proksen H.The in vivo regulation of Pulsatile insulin Secretion.Diabetologia,2002,45(1):3-20.

2 Jonas JC,Sharma A,Hasenkamp W,et al.Cronic hgperglucemia triggers loss of pancreatic B cell differentiation an animal model of diabetes,J Biol Chen,1999,274(8):12-14.

3 Effect of intensive blood-glucose control with melfermin on complications in overweight patients with tupe 2 diabetes,THE LANCET·Vol 352·september 12,1998,854-865.

4 顾丽萍,吴艺捷,姚莉莉,等.2型糖尿病患者心脑血管并发症与RI抵抗及血脂的关系.中国综合临床,2006,22(8):690-697.

5 Prospective Studies Collaboration diastolic pressure and Sfroke:13000 stroke in 450000 People in 45 prospective cohorts,Lancet,1995,346(12):1647-1653.

6 PROGRESS Collaborative Croup.Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure lowering regimen among 6105 individuals with prevous stroke or transient ischaemic atlack.Lancet,2001,358:1033-1041.

7 陈新谦,金有豫.新编药物学.第14版.北京:人民卫生出版社,2005,464.


作者单位:1 100012 北京,航空工业中心医院 2 100024 北京,航空工艺研究院门诊部

作者: 王成轾,郑志荣,彭颖淳郭素东,张炎铎,冯绍鸿 2008-7-4
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