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【关键词】 他汀类药物 脑保护
临床应用的他汀类药物是新一代调脂药，可竞争性抑制胆固醇合成酶系中的关键酶羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A, HMG-CoA）还原酶，它能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），具有卓越的心脑血管保护作用，已广泛用于临床心脑血管疾病的治疗［1］。近年来的资料表明，他汀类药物还具有广泛的生物学效应，不仅可明显降低冠状动脉病患者的缺血性卒中发病率，而且有不依赖于其降脂效应的脑神经保护作用［2］，并能减少痴呆的发生［3］。现对研究的最新进展做如下综述。
1 脑神经保护作用
1.1 预防缺血性卒中 近年来大量临床资料表明，胆固醇水平与缺血性卒中呈连续正相关性，他汀类药物能够显著降低缺血性卒中风险，且不增加出血性卒中发生率。一系列大规模临床研究，包括斯堪的纳维亚辛伐他汀存活研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study,4S）［4］、胆固醇与复发性事件研究（Cholesterol and Recurrent Events ,CARE）［5］ 等，不仅证实了他汀类药物的降脂作用以及对冠心病的改善作用，而且能够使缺血性卒中风险和病死率均显著降低，进一步肯定了他汀类药物在不同血脂水平冠心病人群中均有降低缺血性卒中风险的重要作用，且不会使出血性卒中的风险增高。
1.2 减轻缺血性脑损伤 实验研究表明［2］，他汀类药物不仅可以预防脑缺血的发生，而且还能够缩小脑缺血动物模型的梗死灶体积，增强脑组织本身对缺血的耐受性，证明其具有神经保护作用。血浆胆固醇水平正常的小鼠预先服用辛伐他汀或洛伐他汀14天,大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion, MCAO）24h 后脑梗死体积明显缩小，脑血流量增加，神经功能改善。Daimon等［6］发现，预防性使用普伐他汀14天，短暂性前脑缺血大鼠海马区迟发性死亡神经元数量明显减少，给予不同剂量的罗苏伐他汀，小鼠MCAO模型的梗死体积也相应缩小。他汀类药物的神经保护作用呈剂量依赖性，而与血浆胆固醇水平无关。Marti-Fabregas等［7］的研究表明，缺血性卒中发病时正在接受他汀类药物治疗的患者3个月时的功能转归显著优于对照组，入院时的神经功能评分、年龄和他汀治疗是转归良好的独立预测因素。Jonsson等［8］进行了一项基于人群的病例对照研究，治疗组（n=125）为卒中发病时正在接受他汀治疗的患者，每例治疗组患者有2例年龄、性别、发病年龄和卒中亚型相匹配但未接受他汀治疗的对照者。在校正混杂因素后，治疗组患者的住院天数较对照组有缩短的趋势（OR＝1.42 ,95 % CI 0.90～2.22 ）。Greisenegger等［9］在1691例缺血性卒中患者中对疾病严重程度与他汀类药物的相关性进行分析，服用他汀类药物者发生严重卒中（发病后1周时改良Ranidn量表评分5～6分）的比例显著低于未服用他汀类药物者（6%比14%;OR＝0.37,95 % CI 0.19～0.74;P＝0.004），尤其是糖尿病患者服用他汀类药物后发生严重卒中的比例明显低于未服药者（0比16%）。因此认为，预防性使用他汀类药物可减轻尤其是糖尿病患者的卒中严重程度。
1.3 对痴呆的预防作用 Azheimer 病（Azheimer’s disease,A D）是老年人智能减退的主要原因，而且至今尚无有效的病因治疗手段。导致AD的重要病理学机制是β－淀粉样蛋白在脑内异常蓄积，引起神经毒性和神经元变性。实验和临床研究提示，Aβ与胆固醇水平相关。流行病学研究也表明，血浆胆固醇水平增高者的AD风险增高，接受他汀类治疗者的AD发生率下降。Wolozin等［10］对美国伊利诺斯州3家合作医院57104例年龄>60岁患者的病史资料进行的横断面分析发现，他汀类药物与痴呆之间呈负相关;与总体患者人群相比，服用洛伐他汀或普伐他汀患者的AD患病率显著降低60%～73%（P<0.001）。流行病学研究发现，在排除其他影响因素的情况下，接受他汀类药物治疗者发生痴呆的相对危险度较未经治疗的高脂血症患者及接受其他降脂药物治疗的患者均显著降低;进一步分析表明，在男女两性以及不同年龄亚组中，他汀类药物均能降低痴呆风险，且各种他汀类药物的效果相似。在对655例老年患者的回顾性分析中发现［10］，服用他汀类药物者的痴呆风险显著降低。另外一项研究发现［11］，845例老年患者（平均80.5岁）中有20.1%患痴呆;非痴呆者中有10.9%服用降脂药，而痴呆者中仅为3.5%;在校正年龄、性别、受教育程度以及潜在的临床和生活习惯混杂因素（心脏病、卒中、短暂性脑缺血发作、高血压、吸烟和饮酒）后，痴呆与不服用降脂药物有关（OR=0.39,95% CI 0.16～0.95）。以上资料表明，他汀类药物对痴呆有预防作用。
2 神经保护机制
2.1 改善内皮功能 NO的生成和降解及其调节通路是控制血管舒缩的重要因素。其中，内皮型NO合酶（endothelialnitric oxide synthase, eNOS）产生的NO能协调内皮细胞的旁分泌自身稳定功能，抑制白细胞和血小板黏附和活性，扩张血管，减轻缺血后通透性增高，维持血管壁抗血栓作用等，具有保护作用。越来越多的证据表明［12］，内皮来源NO的合成和活性受损必然伴随着高胆固醇血症和其他血管疾病的风险增高。他汀类药物可以上调内皮细胞中eNOS的表达和活性，增加NO合成，抑制超氧阴离子生成，减少NO的氧化灭活而发挥神经保护作用。与野生型小鼠相比，eNOS基因敲除小鼠模型MCAO后的梗死灶体积显著增大［13，14］。血浆总胆固醇水平正常的小鼠用辛伐他汀预处理14天或3天后，均可使MCAO 2h后的梗死灶体积明显缩小。这种保护机制与降低总胆固醇水平无关，而与eNOS活性增高有关［14，15］。此外，他汀类还具有类似血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的作用，能够促进血管生长和新生血管形成。
2.2 减轻炎症反应 研究发现，他汀类药物能抑制γ干扰素诱导的许多细胞类型的MHC- II表达，使体内T细胞活性下降，从而抑制炎性细胞因子的释放［16］。诱导型NOS（inducible nitric oxide synthase, iNOS）是缺血和再灌注损伤时炎症反应的重要介质，而洛伐他汀可抑制大鼠星形胶质细胞中由细胞因子介导的iNOS上调和NO合成［17］，从而减轻缺血再灌注损伤时的炎症反应。他汀类还可直接抑制星形胶质细胞和巨噬细胞产生炎症介质，如iNOS、白细胞介素（interleukin）-1 R 和肿瘤坏死因子（tumorn ecrosisf actor）-α等的表达。最近的研究表明，普伐他汀能降低患者的血浆C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）浓度，而血脂水平无显著变化。CRP是一种典型的急性炎症产物和敏感的炎症标记物，其水平增高能预测心脑血管病发生的风险，这进一步证实长期使用他汀类药物能通过对抗炎症反应而减少心脑血管疾病的发生。给予甲羟戊酸或焦磷酸法尼AL可抑制他汀类的上述作用，因为它们可减少与细胞内信息传导和炎症有关的蛋白质的异丙烯化，提示他汀类药物具有抗炎作用［18，19］。
2.3 再灌注损伤 他汀类药物可减轻脂蛋白氧化和自由基损伤，延长铜诱导的LDL氧化延迟时间，减轻白细胞引起的LDL氧化。最近的研究证实，高胆固醇血症动脉模型中，辛伐他汀在无任何降脂作用时即能显著减少血浆F2一异前列烷和丙二醛水平的升高，后两者是体内氧化应激的标志物。体外研究表明，阿托伐他汀的羟基代谢产物能够以剂量依赖方式抑制氧化作用。他汀类还可保持超氧化物歧化酶的活性。因此，他汀类药物具有广泛的抗氧化作用［20，21］。他汀类药物的脑神经保护作用的机制仍有待进一步探讨,有关不同的他汀类药物与中枢神经系统治疗的相关性也未进一步阐明。随着其非降脂作用临床疗效的明确,必将为脑卒中和阿尔茨海默病的治疗和预防提供更加美好的前景。
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作者单位：300193 天津，天津市南开区三谭医院急诊科